Левофлоксацин - синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.
Механізм дії
Як антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу IV.
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка
Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (Сmах) чи площі під фармакокінетичною кривою (AUC) та мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК).
Механізм резистентності
Стійкість до левофлоксацину набувається у вигляді ступеневого процесу мутації цільового сайту в обох типах топоізомерази II, ДНК?гірази і топоізомерази IV. Інші механізми резистентності, такі як бар'єрне проникнення (поширено зPseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, також можуть впливати на чутливість до левофлоксацину.
Встановлено перехресну резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.
Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами антибактеріальних препаратів.
Межові значення
Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлено у таблиці 1 тестування МІК (мг/л).
Таблиця 1
Клінічні межові значення МІК EUCAST для левофлоксацину (01.01.2012):
патоген | чутливі | резистентні |
enterobacteriacae | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
pseudomonas spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
acinelobacter spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
staphylococcus spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 мг/л | > 2 мг/л |
streptococcus а, в, c, g | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
haemophilus influenzae2, 3 | ≤ 1 мг/л | > 1 мг/л |
moraxella catarrhalis3 | ≤ 1 мг/л | > 1 мг/л |
межові значення, не пов’язані з видами4 | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
1 Межові значення стосуються лікування левофлоксацином у високих дозах.
2 Низький рівень резистентності до фторхінолонів (МІК ципрофлоксацину 0,12?0,5 мг/л) можливий, але немає доказів клінічного значення цієї резистентності для інфекцій дихальних шляхів, спричиненихHaemophilus influenzae
3 Штами з величинами МІК, вищими від межового значення, є дуже рідкісними або про них ще не повідомляли. Тести на ідентифікацію та антимікробну чутливість на будь-якому такому ізоляті слід повторити. Якщо результат буде підтверджено, необхідно надіслати ізолят у відповідну лабораторію. До того часу, поки відсутні дані щодо клінічної відповіді для підтверджених ізолятів з МІК вище поточного резистентного межового значення, про них слід повідомити як про резистентні.
4 Межові значення застосовують до пероральної дози від 500 мг х 1 до 500 мг х 2 і внутрішньовенної дози від 500 мг х 1 до 500 мг х 2.
Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для окремих видів. Бажано отримувати локальну інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Слід звертатися за порадою до спеціаліста, у разі, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату, щонайменше для деяких типів інфекцій, є сумнівною.
Зазвичай чутливі види
Аеробні грампозитивні бактерії
Bacillus anthracis,Staphylococcus aureusметицилінчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococciгрупа C і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes
Аеробні грамнегативні бактерії
Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
Анаеробні бактерії
Peptostreptococcus
Інші
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum
Види, для яких набута (вторинна) резистентність може бути проблематичною
Аеробні грампозитивні бактерії
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusметицилінрезистентний*, коагулазонегативнийStaphylococcus spp
Аеробні грамнегативні бактерії
Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Анаеробні бактерії
Bacteroides fragilis
Природньо резистентні штами
Аеробні грампозитивні бактерії
Enterococcus faecium
* МетицилінрезистентнийStaphylococcus aureus, з великою вірогідністю, може мати спільну резистентність до фторхінолонів, у тому числі до левофлоксацину.
Абсорбція
Прийнятий перорально левофлоксацин швидко та майже повністю всмоктується, Сmax досягається через 1-2 години після прийому. Абсолютна біодоступність становить приблизно 99-100%. Їжа майже не впливає на всмоктування левофлоксацину. Рівноважний стан досягається протягом 48 годин при режимі дозування 500 мг 1-2 рази на добу.
Розподіл
Приблизно 30?40 % левофлоксацину зв'язується з протеїном сироватки крові. Середній об'єм розподілу левофлоксацину становить приблизно 100 л після одноразової дози та повторних доз по 500 мг, що вказує на широкий розподіл у тканинах організму.
Проникнення у тканини та рідини організму
Левофлоксацин продемонстрував проникнення у слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів, альвеолярні макрофаги, легеневу тканину, шкіру (рідину пухирів), тканину простати і сечу. Проте левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.
Біотрансформація
Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил- левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється із сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хіральної структури.
Виведення
Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться із плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6?8 годин). Виводиться зазвичай нирками (понад 85 % введеної дози). Середній виражений загальний кліренс левофлоксацину після введення 1 дози 500 мг становить 175±29,2 мл/хв.
Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньовенний) є взаємозамінними.
Лінійність
Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику у діапазоні доз від 50 до 1000 мг.
Пацієнти з нирковою недостатністю
На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а період напіввиведення збільшується (див. Таблицю 2).
Таблиця 2
Фармакокінетика при нирковій недостатності після одноразового прийому левофлоксацину у дозі 500 мг
кліренс креатиніну (мл/хв) | < 20 | 20-49 | 50-80 |
нирковий кліренс (мл/хв) | 13 | 26 | 57 |
періоднапіввиведення (години) | 35 | 27 | 9 |
Пацієнти літнього віку
Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов'язаних із кліренсом креатиніну.
Гендерні відмінності
Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.
Препарат вводити внутрішньовенно повільно 1-2 рази на добу. Дозування залежить від типу та тяжкості інфекції, а також від чутливості до препарату можливого збудника.
Лікування левофлоксацином після початкового використання його внутрішньовенної форми може бути завершене застосуванням пероральної форми за умови прийнятності такого лікування для конкретного пацієнта. З урахуванням біологічної еквівалентності пероральної та парентеральної форм можливе однакове дозування.
Для лікування дорослих із нормальною функцією нирок, у якихкліренс креатиніну становить понад 50 мл/хвилину, зазвичай рекомендують наступні дози препарату.
Таблиця 3
показання | добова доза, мг | кількість введень на добу (відповідно до ступеня тяжкості) | загальна тривалість лікування1 (відповідно до ступеня тяжкості) |
негоспітальна пневмонія | 500 | 1-2 рази | 7-14 днів |
гострий пієлонефрит | 500 | 1 раз | 7-10 днів |
ускладнені інфекції сечовивідних шляхів | 500 | 1 раз | 7-14 днів |
хронічний бактеріальний простатит | 500 | 1 раз | 7-14 днів |
ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин | 500 | 1-2 рази | 7-14 днів |
легенева форма сибірської виразки | 500 | 1 раз на добу | 8 тижнів |
1 Відповідно до стану пацієнта через кілька днів (зазвичай через 2-4 дні) можливий перехід від початкового внутрішньовенного введення до перорального прийому у тому ж дозуванні.
Дозування для дорослихпацієнтів із порушеннями функції нирок, у якихкліренскреатиніну становить менше 50 мл/хв
Таблиця 4
кліренс креатиніну, мл/хв | режим дозування (залежно від тяжкості інфекції та нозологічної форми) | ||
50‒20 | 250 мг/24 години перша доза: 250 мг; наступні: 125 мг/24 години | 500 мг/24 години перша доза: 500 мг; наступні:250 мг/24 години | 500 мг/12 годин перша доза: 500 мг; наступні:250 мг/12 годин |
19‒10 | перша доза: 250 мг; наступні: 125 мг/48 годин | перша доза: 250 мг; наступні:125 мг/48 годин | перша доза: 500 мг; наступні: 125 мг/24 години |
< 10 (а також при гемодіалізі та хапд)1 | перша доза: 250 мг; наступні: 125 мг/48 годин | перша доза: 500 мг; наступні: 125 мг/24 години | перша доза: 500 мг; наступні: 125 мг/24 години |
1 Після гемодіалізу або хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (ХАПД) додаткові дози не потрібні.
Дозування для пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Корекція дози не потрібна, оскільки левофлоксацин незначною мірою метаболізується у печінці та виводиться здебільшого нирками.
Дозування для пацієнтів літнього віку.
Якщо ниркова функція не порушена, немає потреби у корекції дози.
Розчин для внутрішньовенного введення Лефлоцин® вводитиповільно, внутрішньовенно, шляхом краплинної інфузії. Тривалість введення 1 флакона препарату Лефлоцин® (100 мл розчину для внутрішньовенного введення із 500 мг левофлоксацину) повинна становити не менше 60 хвилин.
Несумісність з іншими інфузійними розчинами зазначена у розділі «Несумісність», а щодо сумісності див. розділ «Особливі заходи безпеки».
Діти.
Застосування лікарського засобу Лефлоцин® протипоказано дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки не виключене ушкодження суглобового хряща.
Нижче вказані побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), нечасто (? 1/1000, < 1/100), рідко (? 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних). У межах кожної групи за частотою проявів небажані явища зазначені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.
Таблиця 5
класи та системи органів | часто (≥ 1/100, < 1/10) | нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) | рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) | частота невідома (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних |
інфекції та інвазії | грибкові інфекції, включаючи інфекції, спричинені грибками родуcandida; резистентність патогенних мікроорганізмів | |||
з боку системи крові та лімфатичної систем | лейкопенія,еозинофілія | тромбоцитопенія, нейтропенія | панцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія | |
з боку імунної системи | набряк квінке,підвищена чутливість(див. розділ «особливості застосування») | анафілактичний шок1, анафілактоїдний шок1,(див. розділ «особливостізастосування») | ||
з боку ендокринної системи | синдром порушення секреції антидіуретичного гормону (спс адг) | |||
порушення обміну речовин, метаболізму | анорексія | гіпоглікемія, особливо у пацієнтів, хворих на цукровий діабет; гіпоглікемічна кома (див. розділ «особливості застосування») | гіперглікемія (див. розділ «особливості застосування») | |
з боку психіки* | безсоння | тривожність, сплутаність свідомості, нервозність | психотичні реакції (наприклад, із галюцинаціями, параноєю), депресія, ажитація, порушення сну, нічні жахи, делірій | психотичні розлади із загрозливою для пацієнта поведінкою, у тому числі суїцидальні думки або спроби самогубства (див. розділ «особливості застосування») |
з боку нервової системи* | uоловний біль, запаморочення | сонливість, тремор, дисгевзія | судоми (див. розділ «особливості застосування»), парестезія, порушення пам’яті | периферична сенсорна невропатія (див. розділ «особливості застосування»); периферична сенсомоторна невропатія (див. розділ «особливості застосування»); паросмія, у тому числі аносмія; дискінезія, екстрапірамідні розлади, агевзія, непритомність, доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія |
з боку органів зору* | порушення зору, такі як затуманений зір (див. розділ «особливості застосування») | транзиторна втрата зору (див. розділ «особливості застосування»), увеї | ||
з боку органів слуху та вестибуляр-ного апарату* | вертиго | шум у вухах | втрата слуху, погіршення слуху | |
з боку серцево-судинної системи | тахікардія, відчуття серцебиття | шлуночкова тахікардія, що може призвести до зупинки серця; шлуночкова аритмія та шлуночкова тахікардія типу «пірует» (спостерігається переважно у пацієнтів із факторами ризику пролонгації інтервалу qt); подовження інтервалу qt, зареєстроване за допомогою екг (див. розділи «особливості застосування» та «передозування») | ||
з боку судинної системи | стосуються тільки форми препарату для внутрішньо-венного введення: флебіт | артеріальна гіпотензія | ||
з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | задишка | бронхоспазм, алергічний пневмоніт | ||
з боку шлунково-кишкового тракту | діарея, блювання, нудота | біль у животі, диспепсія, метеоризм, запор | геморагічна діарея, яка рідко може бути ознакою ентероколіту, включаючи псевдо-мембранозний коліт (див. розділ «особливості застосування»); панкреатит | |
з боку гепато-біліарної системи | підвищення рівня печінкових ферментів (алат/ асат, лужна фосфатаза, ггт) | підвищення рівня білірубіну в крові | жовтяниця і тяжкі ураження печінки, у тому числі випадки розвитку летальної гострої печінкової недостатності, насамперед у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями (див. розділ «особливості застосування»); гепатит | |
з боку шкіри та підшкірної клітковини2 | висипання, свербіж, кропив’янка, гіпергідроз | реакції лікарського засобу з еозинофілією і системними симптомами (dress-синдром)(див. розділ «особливості застосування»), стійке медикаментозне висипання | токсичний епідермальний некроліз, синдром стівенса - джонсона, поліморфна еритема, реакції фото-сенсибілізації (див. розділ «особливості застосування»), лейкоцито-кластичний васкуліт, стоматит | |
з боку опорно- рухової системи та сполучної тканини* | артралгія, міалгія | ураження сухожиль (див. розділи «особливості застосування» та «протипоказан-ня»), включаючи тендиніт (наприклад, ахіллового сухожилля); м’язова слабкість, яка може мати значення у пацієнтів ізmyasthenia gravis (див. розділ «особливості застосування») | гострий некроз скелетних м’язів, розрив сухожиль (наприклад, ахіллового сухожилля) (див. розділи «особливості застосування» та «проти-показання»), розрив зв’язок, розрив м’язів, артрит | |
з боку сечо-видільної системи | підвищення рівня креатиніну в крові | гостра ниркова недостатність (наприклад, внаслідок інтерстиціаль-ного нефриту) | ||
загальні розлади та реакції у місці введення* | стосуються тільки форми препарату для внутрішньо-венного введення: реакція у місці інфузії (біль, почервоніння) | астенія | пірексія | біль (у тому числі біль у спині, грудній клітці та кінцівках) |
1 Анафілактичні та анафілактоїдні реакції можуть іноді виникати навіть після введення першої дози препарату.
2 Реакції слизових оболонок можуть іноді виникати навіть після введення першої дози препарату.
* Повідомляли про деякі випадки дуже рідкісних, тривалих (кілька місяців або років), інвалідизуючих і потенційно необоротних серйозних побічних реакцій, що впливають на різні системи органів (у тому числі такі реакції як тендиніт, розрив сухожилля, артралгія, біль у кінцівках, порушення ходи, невропатії, пов'язані з парестезією, депресія, втома, порушення пам'яті, порушення сну, порушення слуху, порушення зору, смаку і запаху), пов'язаних із застосуванням хінолонів і фторхінолонів, незалежно від наявності факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
До інших побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням фторхінолонів, належать напади порфірії у пацієнтів хворих на порфірію.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.