Крестор таблетки покрытые оболочкой 20мг №28 (09863)

Действующее вещество: 1 таблетка содержит розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг в виде розувастатину кальция;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (Е172) для 5 мг).

Таблетки, покрытые оболочкой.

- таблетки 5 мг - круглые (диаметр примерно 7 мм), двояковыпуклые, покрытые оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «ZD4522 5» на одной стороне и плоские с другой;
- таблетки 10 мг - круглые (диаметр примерно 7 мм), двояковыпуклые розового цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой "ZD4522 10" на одной стороне и плоские с другой;
- таблетки 20 мг - круглые (диаметр примерно 9,1 мм), двояковыпуклые розового цвета, покрытые оболочкой с гравировкой "ZD4522 20" на одной стороне;
- таблетки 40 мг - овальные, двояковыпуклые розового цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой "ZD4522 на одной стороне и "40" на другом (размер 11,5х7,1 мм).

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим а в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), несколько увеличивает количество холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-І (АпоА-І), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии Крестором, через 2 недели лечения эффект достигает 90% от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно продолжается.

Клиническая эффективность
Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией ІІа и ІІв типа (средний базовый уровень ХС-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) наблюдается снижение уровня ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС-ЛПНП < 3 ммоль / л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня ХС-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект наблюдается в комбинации с фенофибратом по отношению к содержанию триглицеридов и с никотиновой кислотой по отношению к содержанию ХС-ЛПВП.

Профилактика сердечно-сосудистых событий: в клиническом исследовании (JUPITER) изучалось влияние Крестора (розувастатин кальция) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17 802 мужчин (?50 лет) и женщин (?60 лет), которые не имели диагноза сердечно-сосудистого заболевания, уровни ХС-ЛПНП составляли <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного С-реактивного белка ?Расчетный начальный риск развития ишемической болезни сердца в исследуемой популяции составил 11,3% в течение 10 лет по Фрамингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с гипертензией (58%), низкими уровнями ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ишемической болезни сердца (12%). Участники исследования были рандомизированы в группы приема плацебо (n=8901) или розувастатину в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901), и за их состоянием в дальнейшем наблюдали в течение в среднем 2 лет.

Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до первого появления любого из следующих сердечно-сосудистых (СС) событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.

Розувастатин значительно снижал риск СС событий (252 случая в группе плацебо и 142 - в группе розувастатина) и статистически значимое (p<0,001) уменьшал относительный риск на 44%. Выраженный эффект наблюдался в течение первых 6 месяцев лечения. Снижение риска было сопоставимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, индекса массы тела, уровней ХС-ЛПНП, ХС ЛПВП или высокочувствительного С-реактивного белка на время привлечения к исследованию. Отмечалось статистически значимое снижение на 48% частоты комбинированной конечной точки СС смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР): 0,52, 95% ДИ: 0,40-0,68, p<0,001), снижение на 54% частоты фатального или нефатального инфаркта миокарда (ВР: 0,46, 95% ДИ: 0,30-0,70) и на 48% - частоты фатального или нефатального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% Ди: 0,67 - 0,97, p=0,02). Уровень ХС-ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (p<0,001) по сравнению с группой плацебо.

Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг в целом был подобен плацебо. 1,6,% участников группы приема розувастатину и 1,8% группы плацебо вышли из исследования из-за развития побочных реакций, независимо от их связи с лечением. Частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатину, 0,2% в группе плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатину, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,03% в группе розувастатину и 0,03% в группе плацебо). Побочные реакции, отмеченные у ? 2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% в группе розувастатину, 6,6% - плацебо), запор (3,3% в группе розувастатину, 3,0% - плацебо) и тошнота (2,4% в группе розувастатину, 2,3% - плацебо).

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет приблизительно 134 л. Почти 90% розувастатину связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатину, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 принимают меньшее участие в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатину являются N-дисметил и лактонові метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонові метаболиты фармакологически неактивны.

Вывод
Примерно 90% дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбований розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатину участвует переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность
Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции больных
Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых.

Этнические группы

Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатину у больных азиатской расы, проживающих в Азии, показали увеличение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Cmax примерно вдвое, сравнивая с показателями европейцев, проживающих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные отличия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и темнокожих пациентов.

Больные с почечной недостаточностью
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N-дисметилу в плазме существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатину в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-дисметилу в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатину в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью
Среди больных с различными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатину у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Взрослые

Лечение гиперхолестеринемии
Первичная гиперхолестеринемия (тип ІІа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда эффективность диеты или других немедекаментозных средств (например, физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна.

Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия - как дополнение к диете и других ліпідознижувальних средств лечения (например, аферез ЛПНП) или в случаях, когда такие виды лечения не являются уместными.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Крестор показан для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска как возраст, гипертензия, низкий уровень ХС-ЛПВП, повышенный уровень С-реактивного белка, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ишемической болезни сердца.
Лечение атеросклероза

С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана ліпідознижувальна терапия.

Дети и подростки (от 10 до 17 лет: мальчики - стадия II при шкале Тенере и выше, девушки - минимум через год после первой менструации).

Лечение первичной гиперхолестеринемии (тип ІІа) или смешанной дислипидемии (тип IІb) вследствие гетерозиготної семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедекаментозных методов (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна.

- Пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любой вспомогательного вещества;
- пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
- пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- пациентам с миопатией;
- пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;
- в период беременности и кормления грудью, а также женщинам детородного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе міотоксичності, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме;
- належніть пациентов азиатской расы;
- одновременное применение фибратов.

Циклоспорин
При сопутствующем применении Крестора и циклоскпорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Одновременное применение не влияло на плазменные концентрации циклоскпорину.
При одновременном приеме с циклоспорином наблюдалось повышение экспозиции розувастатина. Крестор в діапоазоні доз 10-40 мг назначать в такой комбинации не рекомендуется.

Антагонисты витамина K
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения Крестором или постепенное повышение его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению Международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Крестору или уменьшения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение Крестора и гемфиброзила приводило к 2-кратному повышению Cmax и AUC розувастатина. Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или уровне 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Крестора 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов.
Лечение Крестором в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
У пациентов, которые одновременно принимают гемфиброзил, доза Крестора не должна превышать 20 мг в сутки.

Эзетимиб
Одновременное применение Крестора и эзетимиба не влияло на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Однако фармакодинамического взаимодействия между Крестором и эзетимибом, что может привести к побочным эффектам, исключить нельзя.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Сопутствующее применение Крестора и гемфиброзила приводит к 2-кратному повышению Cmax и AUC розувастатина.

По данным специальных исследований взаимодействий, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (>или эквивалентные 1 г/сутки) при одновременном применении с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА повышают риск развития миопатии, возможно потому, что они способны вызывать миопатию и при применении отдельно. При сопутствующем применении фибратов доза 40 мг. Начинать терапию в таких случаях следует также с дозы 5 мг.

Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может сильно повышать экспозиции розувастатина. В исследовании фармакокинетики сопутствующее применение 20 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеазы (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к двух - и пятикратного увеличения стационарных AUC(0-24) и Cmax розувастатина соответственно. Поэтому сопутствующее применение розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют ингибиторы протеазы, не рекомендовано.

Антацидные препараты
Одновременное применение Крестора с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрации розувастатина примерно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацида через 2 часа после Крестору. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин
Одновременное применение Крестора и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение Крестора и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают Крестор и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства
Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Сопутствующее применение розувастатина с итраконазолом (ингибитором CYP3A4) привело к повышению AUC розувастатина на 28%. Это небольшое увеличение не рассматривалось как клинически значимое. Поэтому взаимодействия между препаратами, связанной с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидается.

Лопинавир / ритонавир
В фармакологическом исследовании одновременное применение Крестору и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Смах для розувастатину, соответственно. Взаимодействие между Крестором и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестерин-понижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Крестор можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших доз, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
В исследовании снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций по дозированию для лечения гиперхолестеринемии.

Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна.

Применение у детей
Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг один раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в этой популяции не изучались.

Дозирование у пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Крестору противопоказано в любых дозах.

Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако, усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатину, поэтому им применять Крестор в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Раса
У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимально суточная доза составляет 20 мг.

Дозирование у пациентов со склонностью к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг.
Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимально суточная доза составляет 20 мг.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Нужен контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Побочные реакции, наблюдающиеся при применении Крестору, обычно слабые и транзиторные. Менее 4% пациентов, принимавших Крестор в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций.

Побочные реакции приведены далее в соответствии с частотой возникновения: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение

Нарушения со стороны ЖКТ
Часто: запор, тошнота, боль в животе
Редко: панкреатит

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: зуд, сыпь и крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы соединительной ткани и костей
Часто: миалгия
Редко: миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз

Общее состояние
Часто: астения
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки
У пациентов, применяющих Крестор, сплостерігались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по "тестом полоски") . Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированные через некоторое время у <1% пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Просмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не обнаружил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия наблюдалась у пациентов, применяющих Крестор и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкую частоту.

Влияние на скелетную мускулатуру
Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз Крестору, а особенно при применении доз >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичним и временным. Если уровни КФК повышены (>5 x верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить.

Влияние на печень
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичним и временным.

Влияние на лабораторные показатели
Как и в случае других інгибіторів ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозопропорційне рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого количества пациентов, применяющих Крестор и другие інгибітори ГМГ-КоА редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурию). Обнаружен белок был, как правило, канальцевого согласования. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Постмаркетинговый опыт применения:
Кроме вышесказанного, в постмаркетинговом периоде применения КРЕСТОРУ были зарегистрированы следующие явления:
Нарушения со стороны нервной системы: очень редко: полиневропатия, потеря памяти.
Нарушения со стороны респираторного системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна: кашель, диспноэ.
Нарушения со стороны ЖКТ: частота неизвестна: диарея.
Нарушения со стороны гепатобіліарного тракта: очень редко: желтуха, гепатит; редко: повышение активности печеночных трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: очень редко: артралгия.
Нарушения со стороны почек: очень редко: гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: частота неизвестна: отек.

При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:
Депрессия.
Нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.
Расстройства половой функции.
Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Крестор противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины детородного возраста во время приема Крестора должны применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Дети.
Не рекомендовано применение Крестора у детей в возрасте до10 лет.

Профиль безопасности Крестора у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК>10минт и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Тем не менее, и для детей, и для взрослых предостережения при применении Крестора одинаковы.

Влияние розувастатина на линейный рост( рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей в возрасте 10-17 лет оценивался только в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие выявлено не было.

Особенности применения.
Влияние на почки
У пациентов, принимающих Крестор в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечалось случаи протеинурии (определенной по "тестом полоски"), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру
Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко - рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении всех доз препарата "Крестор", а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Крестору, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы
Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатин-фосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатин-фосфокиназы значительно повышены (>5х верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 х верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Крестор, как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме;
- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (>5 х ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (>5мин) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ? 5 х ВМН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, Крестор или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли Крестор и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, поэтому Крестор не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Крестора с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Крестора в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Крестор не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующих развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемые судороги).

Воздействие на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Крестор следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы, применение Крестора следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Крестору.

Раса
В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы
Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендовано.

Непереносимость лактозы
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. Сообщалось о росте частоты заболевания диабетом при применении розувастатину у пациентов с факторами риска развития диабета.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Исследования по определению влияния Крестора на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что Крестор будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Срок годности. 3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Категория отпуска. По рецепту.