Дифлазон капсулы 100 мг №28 (59129)

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг, 100 мг або 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат;

капсула: титану діоксид (Е 171), барвник патентований синій V (Е 131), желатин.

Капсулы.

капсулы по 50 мг: капсулы с корпусом белого цвета и колпачком светло-голубого цвета, наполнены порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы по 100 мг: капсулы с корпусом белого цвета и колпачком голубого цвета, наполнены порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы по 150 мг: капсулы с корпусом и колпачком светло-голубого цвета, наполнены порошком от белого до почти белого цвета.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг / сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, которые встречаются чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика - Фармакокинетика.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной інгібуючою концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующее концентрации, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольных противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующее концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., иными, чем C. Albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например Candida кгиѕеі). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (согласно Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследованиях фармакокинетического/фармакодинамического информации, чувствительности in vitro и клинической ответы, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетического/ фармакодинамического информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной інгібуючою концентрацией, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.



Противогрибковое средство
Контрольные точки, связанные с определенным видом

Ы ? / R >
Контрольные точки, не связанные с определенным видома

Ы ? / R >


Candida albicans
Candida glabrata
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicals


Флуконазол
2/4
IE
-
2/4
2/4
2/4


S = чувствительный;

R = резистентный;

? - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетического/фармакодинамического информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной інгібуючою концентрацией, которые исследовались лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE - доказательств относительно того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных на грибковый менингит, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поти. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7 день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и СУР3А4, а также ингибитором изофермента СУР2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около
30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации
< 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени - путем інтраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Лечение таких заболеваний у взрослых:

- криптококковый менингит;

- кокцидіоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не уместна;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна;

- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия является неуместной;

- дерматофітний онихомикоз, когда применение других лекарственных средств является неуместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых:

- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Дифлазон® применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Дифлазон® можно начинать до получения результатов лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

- Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

- Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента СУР3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Протипоказаносуміснезастосуванняфлуконазолутанижчезазначенихлікарськихзасобів.

Цизаприд:повідомлялосяпророзвитокпобічнихреакційзбокусерця,утомучисліпропароксизмальнушлуночковутахікардіютипу«пірует»упацієнтів,якіодночаснозастосовувалифлуконазолтацизаприд.Контрольованедослідженняпродемонструвало,щоодночаснезастосування200мгфлуконазолу1разнадобута20мгцизаприду4разинадобупризводилодозначногопідвищеннярівняцизапридууплазмікровітадоподовженняінтервалуqt.Одночаснезастосуванняфлуконазолутацизапридупротипоказане(див.розділ«Протипоказання»).

Терфенадин:черезвипадкирозвиткутяжкихсерцевихаритмій,спричиненихподовженнямінтервалуQtc,упацієнтів,якізастосовуютьазольніпротигрибковілікарськізасобиодночаснозтерфенадином,булипроведенідослідженнявзаємодіїцихпрепаратів.Уходіодногодослідженняпризастосуванніфлуконазолуудозі200мгнадобунебуловиявленоподовженняінтервалуqtc.Іншедослідженняпризастосуванніфлуконазолуудозах400мгта800мгнадобупродемонструвало,щозастосуванняфлуконазолуудозах400мгнадобуабовищезначнопідвищуєрівеньтерфенадинууплазмікровіприодночасномузастосуванніцихпрепаратів.Суміснезастосуванняфлуконазолуудозах400мгабовищезтерфенадиномпротипоказане(див.розділ«Протипоказання»).Призастосуванніфлуконазолуудозахнижче400мгнадобуодночаснозтерфенадиномслідпроводитиретельниймоніторингстанупацієнта.

Астемізол:суміснезастосуванняфлуконазолутаастемізолуможезменшитикліренсастемізолу.Спричиненецимпідвищенняконцентраціїастемізолууплазмікровіможепризвестидоподовженняінтервалуqtтаурідкіснихвипадках-допароксизмальноїшлуночковоїтахікардіїтипу«пірует».Одночаснезастосуванняфлуконазолутаастемізолупротипоказане.

Пімозидтахінідин:суміснезастосуванняфлуконазолутапімозидуабохінідинуможепризводитидопригніченняметаболізмупімозидуабохінідину,хочавідповіднихдослідженьinvitroтаinvivoнепроводили.Підвищенняконцентраціїпімозидуабохінідинууплазмікровіможеспричинятиподовженняінтервалуqtтаурідкіснихвипадкахпризводитидорозвиткупароксизмальноїшлуночковоїтахікардіїтипу«пірует».Одночаснезастосуванняфлуконазолутапімозидуабохінідинупротипоказане.

Еритроміцин:одночаснезастосуванняеритроміцинутафлуконазолупотенційноможепризводитидопідвищенняризикурозвиткукардіотоксичності(подовженняінтервалуQT,пароксизмальнашлуночковатахікардіятипу«пірует»)та,якнаслідок,дораптовоголетальногонаслідку.Застосуваннякомбінаціїданихлікарськихзасобівпротипоказане.

Нерекомендуєтьсяодночаснезастосуванняфлуконазолутанижчезазначенихлікарськихзасобів.

Галофантрин:флуконазолможеспричинитипідвищенняконцентраціїгалофантринууплазмікровізарахунокпригніченнясур3а4.Одночаснезастосуванняцихлікарськихзасобівпотенційноможепризводитидопідвищенняризикурозвиткукардіотоксичності(подовженняінтервалуQT,пароксизмальнашлуночковатахікардіятипу«пірует»)та,якнаслідок,дораптовоголетальногонаслідку.Слідуникатизастосуваннякомбінаціїданихлікарськихзасобів.

Суміснезастосуванняфлуконазолутанижчезазначенихлікарськихзасобіввимагаєобережностітакоригуваннядози.

Впливіншихлікарськихзасобівнафлуконазол.

Дослідженнявзаємодіїпродемонстрували,щоодночасневживанняїжі,циметидину,антацидівабоподальшеопроміненняусьоготіладляпересадкикістковогомозкунемаєклінічнозначущоговпливунаабсорбціюфлуконазолуприйогопероральномузастосуванні.

Рифампіцин:одночаснезастосуванняфлуконазолутарифампіцинупризводилодозниженняaucна25%таскорочувалоперіоднапіввиведенняфлуконазолуна20%.Томудляпацієнтів,якізастосовуютьрифампіцин,слідрозглянутидоцільністьпідвищеннядозифлуконазолу.

Впливфлуконазолунаіншілікарськізасоби.

Флуконазолєпотужнимінгібіторомізоферменту2с9цитохромур450(CYP)тапомірнимінгібіторомСУР3А4.ТакожфлуконазолєінгібіторомСУР2С19.Окрімспостережуваних/документальнопідтвердженихвзаємодій,описанихнижче,приодночасномузастосуваннізфлуконазоломіснуєризикпідвищенняуплазмікровіконцентраційіншихсполук,щометаболізуютьсяСУР2С9таСУР3А4.Томузастосовуватитакікомбінаціїпрепаратівслідзобережністю;прицьомунеобхідноретельноспостерігатизастаномпацієнтів.Пригнічувальнадіяфлуконазолунаферментизберігаєтьсяпротягом4-5дібпісляйогозастосуванняузв'язкузйоготривалимперіодомнапіввиведення.

Альфентаніл:підчасодночасногозастосуванняальфентанілуудозі20мкг/кгтафлуконазолуудозі400мгздоровимдобровольцямспостерігалосядвократнезбільшенняauc10,можливо,черезінгібуванняСУР3А4.Можебутинеобхіднимкоригуваннядозиальфентанілу.

Амітриптилін,нортриптилін:флуконазолпосилюєдіюамітриптилінутанортриптиліну.Рекомендуєтьсявимірюватиконцентрації5-нортриптилінута/абоЅ-амітриптилінунапочаткукомбінованоїтерапіїтачерез1тиждень.Уразінеобхідностіслідвідкоригуватидозуамітриптиліну/нортриптиліну.

АмфотерицинВ:одночаснезастосуванняфлуконазолутаамфотерицинувінфікованиммишамізнормальнимімунітетомтаінфікованиммишамзізниженимімунітетомпризвелодотакихрезультатів:невеликийадитивнийпротигрибковийефектприсистемнійінфекціїс.albicans,відсутністьвзаємодіїпривнутрішньочерепнійінфекціїcryptococcusneoformansтаантагонізмдвохпрепаратівприсистемнійінфекціїa.fumigatus.Клінічнезначеннярезультатів,отриманихуходіцихдосліджень,невідоме.

Антикоагулянты:которые призастосуваннііншихазольнихпротигрибковихзасобів,приодночасномузастосуванніфлуконазолутаварфаринуповідомлялосяпровипадкирозвиткукровотеч(гематом,носовоїкровотечі,шлунково-кишковихкровотеч,гематуріїтамелени)упоєднаннізподовженнямпротромбіновогочасу.Приодночасномузастосуванніфлуконазолутаварфаринуспостерігалосядвократнепідвищенняпротромбіновогочасу,імовірно,внаслідокпригніченняметаболізмуварфаринучерезсур2с9.Слідретельноконтролюватипротромбіновийчасупацієнтів,якіодночаснозастосовуютькумариновіантикоагулянти.Можебутинеобхідноюкорекціядозиварфарину.

Бензодіазепіникороткоїдії,наприкладмідазолам,триазолам:призначенняфлуконазолупісляпероральногозастосуваннямідазоламупризводилодозначногопідвищенняконцентраціїмідазоламутадопосиленняпсихомоторнихефектів.Одночаснезастосуванняфлуконазолуудозі200мгтамідазоламуудозі7,5мгпероральнопризводилодопідвищенняaucтаперіодунапіввиведенняу3,7та2,2разавідповідно.Застосуванняфлуконазолуудозі200мг/добута0,25мгтриазоламупероральнопризводилодопідвищенняaucтаперіодунапіввиведенняу4,4та2,3разавідповідно.Приодночасномузастосуванніфлуконазолутатриазоламуспостерігалосяпотенціюваннятапролонгаціяефектівтриазоламу.

Якщопацієнту,якийпроходитькурслікуванняфлуконазолом,слідодночаснопризначититерапіюбензодіазепінами,дозуостанніхслідзменшититавстановитиналежнийнаглядзастаномпацієнта.

Карбамазепін:флуконазолпригнічуєметаболізмкарбамазепінутаспричиняєпідвищеннярівнякарбамазепінувсироватцікровіна30%.Існуєризикрозвиткупроявівтоксичностізбокукарбамазепіну.Можебутинеобхіднимкоригуваннядозикарбамазепінузалежновідрівняйогоконцентраціїтадіїпрепарату.

Блокаторикальцієвихканалів:деякіантагоністикальцію(ніфедипін,ісрадипін,амлодипінтафелодипін)метаболізуютьсяферментомСУР3А4.Флуконазолпотенційноможепідвищуватисистемнуекспозиціюблокаторівкальцієвихканалів.Рекомендованийретельниймоніторингрозвиткупобічнихреакцій.

Целекоксиб:приодночасномузастосуванніфлуконазолу(200мгнадобу)тацелекоксибу(200мг)CmaxтаAUCцелекоксибупідвищувалисяна68%та134%відповідно.Приодночасномузастосуванніцелекоксибутафлуконазолуможебутинеобхіднимзменшеннядозицелекоксибувдвічі.

Циклофосфамід:одночаснезастосуванняциклофосфамідутафлуконазолупризводитьдопідвищеннярівнябілірубінутакреатинінувсироватцікрові.Ціпрепаратиможназастосовуватиодночасно,зважаючинаризикпідвищенняконцентраціїбілірубінутакреатинінувсироватцікрові.

Фентаніл:повідомлялосяпроодинлетальнийвипадокінтоксикаціїфентаніломвнаслідокможливоївзаємодіїфентанілутафлуконазолу.Дотогож,удослідженнізаучастю12здоровихдобровольцівбулопродемонстровано,щофлуконазолзначноуповільнювавелімінаціюфентанілу.Підвищенняконцентраціїфентанілуможепризвестидопригніченнядихання,томуслідретельноконтролюватистанпацієнта.Можебутинеобхідноюкорекціядозифентанілу.

ІнгібіториГМГ-КоА-редуктазы:суміснезастосуванняфлуконазолутаінгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази,щометаболізуютьсяСУР3А4(аторвастатинтасимвастатин),абоінгібіторівГМГ-КоА-редуктази,щометаболізуютьсяСУР2С9(флувастатин),підвищуєризикрозвиткуміопатіїтарабдоміолізу.Уразінеобхідностіодночасногозастосуванняцихпрепаратівслідретельноспостерігатизапацієнтомщодовиникненнясимптомівміопатіїтарабдоміолізуіпроводитимоніторингрівнякреатинкінази.Увипадкузначногопідвищеннярівнякреатинкіази,атакожпридіагностуванніабопідозрінаміопатію/рабдоміоліззастосуванняінгібіторівгмг-КоА-редуктазислідприпинити.

Иммуносупрессоры(наприкладциклоспорин,еверолимус,сиролімусітакролімус).

Циклоспорин:флуконазолзначнопідвищуєконцентраціютаaucциклоспорину.Приодночасномузастосуванніфлуконазолуудозі200мг/добутациклоспоринуудозі2,7мг/кг/добуспостерігалосязбільшенняAUCциклоспоринуу1,8раза.Ціпрепаратиможназастосовуватиодночаснозаумовизменшеннядозициклоспоринузалежновідйогоконцентрації.

Еверолімус:хочадослідженьinvitroтаinvivoнепроводили,флуконазолможепідвищуватиконцентраціюеверолімусувсироватцікровічерезпригніченнясур3а4.

Сиролімус:флуконазолпідвищуєконцентраціюсиролімусууплазмікрові,імовірно,шляхомпригніченняметаболізмусиролімусуферментомсур3а4тар-глікопротеїном.Ціпрепаратиможназастосовуватиодночаснозаумовикоригуваннядозисиролімусузалежновідрівняконцентраціїтаефектівпрепарату.

Такролимус:флуконазолможепідвищуватиконцентраціїтакролімусувсироватцікровідо

5разівприйогопероральномузастосуваннічерезпригніченняметаболізмутакролімусуферментомсур3а4укишечнику.Привнутрішньовенномузастосуваннітакролімусунеспостерігалосязначнихзмінфармакокінетики.Підвищенірівнітакролімусуасоціюютьсязнефротоксичністю.Дозутакролімусудляпероральногозастосуванняслідзнижуватизалежновідконцентраціїтакролімусу.

Лозартан:флуконазолпригнічуєметаболізмлозартанудойогоактивногометаболіту
(E-3174),щозумовлюєбільшучастинуантагонізмудорецепторівангіотензинуііпідчасзастосуваннялозартану.Рекомендованоздійснюватипостійниймоніторингартеріальноготискуупацієнтів.

Метадон:флуконазолможепідвищуватиконцентраціюметадонуусироватцікрові.Приодночасномузастосуванніметадонутафлуконазолуможебутинеобхіднимкоригуваннядозиметадону.

Нестероїдніпротизапальніпрепарати:приодночасномузастосуваннізфлуконазоломCmaxтаAUCфлурбіпрофенупідвищувалисяна23%та81%відповіднопорівнянозвідповіднимипоказникамипризастосуваннітількифлурбіпрофену.Аналогічноприодночасномузастосуванніфлуконазолузрацемічнимібупрофеном(400мг)CmaxтаAUCфармакологічноактивногоізомеруs-(+)-ібупрофенупідвищувалисяна15%та82%відповіднопорівнянозтакимипоказникамипризастосуваннітількирацемічногоібупрофену.

Хочаспеціальнихдослідженьнепроводили,флуконазолпотенційноздатнийпідвищуватисистемнуекспозиціюіншихнпзп,щометаболізуютьсяСУР2С9(наприкладнапроксену,лорноксикаму,мелоксикаму,диклофенаку).Рекомендованоперіодичноздійснюватимоніторингпобічнихреакційтатоксичнихпроявів,пов'язанихізНПЗП.МожезнадобитисякоригуваннядозиНПзп.

Фенітоїн:флуконазолпригнічуєметаболізмфенітоїнувпечінці.Одночаснебагаторазовезастосування200мгфлуконазолута250мгфенітоїнувнутрішньовеннопризводитьдопідвищенняauc24фенітоїнуна75%таСміпна128%.Приодночасномузастосуванніцихлікарськихзасобівслідпроводитимоніторингконцентраціїфенітоїнуусироватцікровідляуникненнярозвиткутоксичноїдіїфенітоїну.

Преднізон:повідомлялосяпровипадок,колиупацієнтапіслятрансплантаціїпечінкинатлізастосуванняпреднізонурозвинуласягостранедостатністькоринаднирковихзалоз,щовиниклапісляприпиненнятримісячногокурсутерапіїфлуконазолом.Припиненнязастосуванняфлуконазолу,імовірно,спричинилопосиленняактивностіСУР3а4,щопризвелодоприскоренняметаболізмупреднізону.Слідретельностежитизапацієнтами,якіпротягомтривалогочасуодночаснозастосовуютьфлуконазолтапреднізон,зметоюпопередженнярозвиткунедостатностікоринаднирковихзалозпісляприпиненнязастосуванняфлуконазолу.

Рифабутин:флуконазолпідвищуєконцентраціюрифабутинувсироватцікрові,щопризводитьдозбільшенняAUСрифабутинудо80%.Приодночасномузастосуванніфлуконазолутарифабутинуповідомлялосяпровипадкирозвиткуувеїту.Призастосуваннітакоїкомбінаціїлікарськихзасобівслідбратидоувагисимптомитоксичноїдіїрифабутину.

Саквінавір:флуконазолпідвищуєAUCтаCmaxсаквінавіруприблизнона50%та55%відповідночерезпригніченняметаболізмусаквінавіруупечінціферментомсур3а4тачерезінгібуванняр-глікопротеїну.Взаємодіїміжфлуконазоломтасаквінавіром/ритонавіромнедосліджувалися,томувониможутьбутибільшвираженими.Можебутинеобхіднимкоригуваннядозисаквінавіру.

Похіднісульфонілсечовини:приодночасномузастосуванніфлуконазолпролонгуєперіоднапіввиведенняпероральнихпохіднихсульфонілсечовини(хлорпропаміду,глібенкламіду,гліпізидутатолбутаміду)приїхзастосуванніздоровимдобровольцям.Рекомендуєтьсяпроводитичастийконтрольцукрувкровітавідповіднимчиномзнижуватидозупохіднихсульфонілсечовиниприодночасномузастосуваннізфлуконазолом.

Теофілін:уплацебо-контрольованомудослідженнівзаємодіїпрепаратівзастосуванняфлуконазолупо200мгпротягом14днівпризвелодозниженнясередньогокліренсутеофілінувплазмікровіна18%.Запацієнтами,якізастосовуютьтеофілінувисокихдозахабоякімаютьпідвищенийризикрозвиткутоксичнихпроявівтеофілінузіншихпричин,слідвстановитинаглядщодовиявленняознакрозвиткутоксичноїдіїтеофіліну.Терапіюслідзмінитиприпоявіознактоксичності.

Алкалоїдибарвінку:хочавідповіднихдослідженьнепроводили,флуконазол,імовірно,черезінгібуванняСУР3А4,можеспричинятипідвищенняконцентраціїалкалоїдівбарвінкууплазмікрові(наприкладвінкристинутавінбластину),щопризводитьдорозвиткунейротоксичнихефектів.

ВітамінА:повідомлялося,щоупацієнта,якийодночаснозастосовувавтрансретиноєвукислоту(кислотнаформавітамінуА)тафлуконазол,спостерігалисяпобічніреакціїзбокуцнсуформіпсевдотуморуголовногомозку;данийефектзникпіслявідмінифлуконазолу.Цілікарськізасобиможназастосовуватиодночасно,алеслідпам'ятатипроризиквиникненняпобічнихреакційзбокуцнс.

Вориконазол(інгібіторСУР2С9таСУР3А4):одночаснезастосуваннявориконазолуперорально(по400мгкожні12годинпротягом1дня,потімпо200мгкожні12годинпротягом2,5дня)тафлуконазолуперорально(400мгвпершийдень,потімпо200мгкожні24годинипротягом4днів)8здоровимдобровольцямчоловічоїстатіпризвелодопідвищеннясmaxтаauc?вориконазолувсередньомудо57%(90%ДІ:20%,107%)та79%(90%ДІ:40%,128%)відповідно.Невідомо,чипризводитьзниженнядозита/абочастотизастосуваннявориконазолуабофлуконазолудоусуненнятакогоефекту.Призастосуваннівориконазолупісляфлуконазолуслідпроводитиспостереженнящодорозвиткупобічнихефектів,асоційованихізвориконазолом.

Зидовудин:флуконазолпідвищуєСmaxтаAUCзидовудинуна84%та74%відповідно,щозумовленозниженнямкліренсузидовудинуприблизнона45%прийогопероральномузастосуванні.Періоднапіввиведеннязидовудинубувтакожподовженийприблизнона128%післязастосуваннякомбінаціїфлуконазолутазидовудину.Запацієнтами,якізастосовуютьтакукомбінаціюлікарськихзасобів,слідспостерігатищодорозвиткупобічнихреакцій,пов'язанихіззастосуваннямзидовудину.Можнарозглянутидоцільністьзниженнядозизидовудину.

Азитроміцин:уходівідкритогорандомізованоготрьохсторонньогоперехресногодослідження,вякомувзялиучасть18здоровихдобровольців,оцінюваливпливазитроміцинутафлуконазолунафармакокінетикуодинодногоприїходночасномупероральномуразовомузастосуванніудозах1200мгта800мгвідповідно.Жоднихзначущихфармакокінетичнихвзаємодійвиявленонебуло.

Пероральніконтрацептиви:проводилося2фармакокінетичнихдослідженнябагаторазовогозастосуванняфлуконазолутакомбінованогопероральногоконтрацептива.Призастосуванніфлуконазолуудозі50мгвпливунарівеньгормонівнебуло,тодіякпризастосуванніфлуконазолуудозі200мгнадобуспостерігалосязбільшенняаuсетинілестрадіолуна40%талевоноргестрелу-на24%.Цесвідчитьпроте,щобагаторазовезастосуванняфлуконазолуузазначенихдозахнаврядчиможевпливатинаефективністькомбінованогопероральногоконтрацептива.

Добовадозафлуконазолузалежитьвідприродитатяжкостіфунгальноїінфекції.Лікуванняінфекцій,якіпотребуютьбагаторазовогоприйомупрепарату,маєпродовжуватисядодосягненняклініко-лабораторногоефекту(затуханняактивноїгрибковоїінфекції).Недостатнійтермінлікуванняможепризвестидовідновленняактивногоінфекційногопроцесу.Пацієнти,хворінаСНІДтакриптококовийменінгіт,абозрецидивуючимиорофарингеальнимкандидозомзазвичайпотребуютьпідтримуючоїтерапіїдляпопередженнярецидиву.Терапіяможебутирозпочатадоотриманнярезультатівкультуральногоабоіншихлабораторнихдосліджень,априїхотриманнідодаютьсяйантимікробніпрепарати.

Препаратзастосовуватипероральноабовнутрішньовенношляхомінфузії.Спосібзастосуванняпрепаратузалежитьвідклінічногостанупацієнта.Немаєнеобхідностіузмінідобовоїдозипрепаратупризмінішляхуйогозастосуваннязпероральногонавнутрішньовеннийтанавпаки.

Капсулислідковтатицілими.Прийомпрепаратунезалежитьвідприйомуїжі.

Взрослые.

Криптококкоз.

-Лікуваннякриптококовогоменінгіту:навантажувальнадозастановить400мгупершийдень.Підтримуючадоза-200-400мг/добу.Тривалістьлікуваннязазвичайстановитьщонайменше6-8тижнів.Приінфекціях,щозагрожуютьжиттю,добовудозуможназбільшитидо800мг.

-Підтримуючатерапіядляпопередженнярецидивукриптококовогоменінгітуупацієнтівзвисокимризикомйогорозвитку:рекомендованадозапрепаратустановить200мг/добупротягомнеобмеженогочасу.

Кокцидіоїдоз.Рекомендованадозастановить200-400мг/добу.Тривалістьлікуваннястановить11-24місяцічидовшезалежновідстанупацієнта.Длялікуваннядеякихформінфекції,аособливодлялікуванняменінгіту,можебутидоцільнимзастосуваннядози800мг/добу.

Інвазивнікандидози.Навантажувальнадозастановить800мгупершийдень.Підтримуючадоза-400мг/сутки.Зазвичайрекомендованатривалістьлікуваннякандидеміїстановить

2тижніпісляпершихнегативнихрезультатівкультурикровітазникненняознакісимптомівкандидемії.

Кандидозслизовихоболонок.

-Кандидозротоглотки:навантажувальнадозастановить200-400мгупершийдень,підтримуючадоза-100-200мг/добу.Тривалістьлікуваннястановить7-21день(додосягненняремісії),алеможебутизбільшенадляпацієнтівізтяжкимімунодефіцитом.

-Кандидозстравоходу:навантажувальнадозастановить200-400мгупершийдень,підтримуючадоза-100-200мг/добу.Тривалістьлікуваннястановить14-30днів(додосягненняремісії),алеможебутизбільшенадляпацієнтівізтяжкимімунодефіцитом.

-Кандидурія:рекомендованадозастановить200-400мг/добупротягом7-21днів.Дляпацієнтівізтяжкимімунодефіцитомтривалістьлікуванняможназбільшити.

-Хронічнийатрофічнийкандидоз:рекомендованадозастановить50мг/добупротягом14днів.

-Хронічнийкандидозшкіритаслизовихоболонок:рекомендованадозастановить
50-100мг/добу.Тривалістьлікуваннястановитьдо28днів,алеможебутизбільшеназалежновідтяжкостітавидуінфекціїабозниженняімунітету.

Попередженнярецидивукандидозуслизовихоболонокупацієнтівзвіл,якімаютьвисокийризикйогорозвитку.

-Кандидозротоглотки,кандидозстравоходу:рекомендованадозастановить
100-200мг/добуабо200мг3разинатиждень.Тривалістьлікуванняєнеобмеженоюдляпацієнтівізпригніченимімунітетом.

Профілактикакандидознихінфекційупацієнтівізтривалоюнейтропенією.Рекомендованадозастановить200-400мг.Лікуванняслідрозпочинатизакількаднівдоочікуваногорозвиткунейтропеніїтапродовжуватипротягом7днівпісляпідвищеннякількостінейтрофілівпонад1000/мм3.

Генітальнікандидози.

-Гострийвагінальнийкандидоз,кандидознийбаланіт:рекомендованадозастановить150мгразово.

-Лікуваннятапрофілактикарецидивуючихвагінальнихкандидозів(4абобільшевипадківнарік):рекомендованадозастановить150мг1разна3дні.Всьогослідзастосувати3дози

(1-йдень,4-йденьта7-йдень).Післяцьогослідзастосовуватипідтримуючудозу150мг1разнатижденьпротягом6місяців.

Дерматомикозы.

-Мікозстоп,мікозгладенькоїшкіри,паховийдерматомікоз,кандидозніінфекціїшкіри:рекомендованадозастановить150мг1разнатиждень,або50мг1разнадобу.Тривалістьлікуваннястановить2-4тижні.Лікуваннямікозустопможетриватидо6тижнів.

-Різнобарвнийлишай:рекомендованадозастановить300-400мг1разнатижденьпротягом1-3тижнів.

-Дерматофітнийоніхомікоз:рекомендованадозастановить150мг1разнатиждень.Лікуванняслідпродовжувати,покинамісціінфікованогонігтявідростездоровий.Длявідростанняздоровихнігтівнарукахтанавеликихпальцяхнігзазвичайнеобхідно
3-6місяцівта6-12місяціввідповідно.Однакшвидкістьростунігтівупацієнтівможебутирізноютазалежативідвіку.Післяуспішноголікуваннятривалиххронічнихінфекційформанігтяінодізалишаєтьсязміненою.





Дети.

Застосовуватилікарськийзасібуформікапсулданійкатегоріїпацієнтівможнатоді,колидітиздатнібезпечнопроковтнутикапсулу,щозазвичайєможливимувіцівід5років.

Неслідперевищуватимаксимальнудобовудозу400мг.

Якіприаналогічнихінфекціяхудорослих,тривалістьлікуваннязалежитьвідклінічноїтамікологічноївідповіді.Дифлазон®застосовувати1разнадобу.

Дозуванняпрепаратудітямізпорушеннямфункційнирокнаведенонижче.Фармакокінетикафлуконазолунедосліджуваласяудітейізнирковоюнедостатністю.

Дітивікомвід12років.

Залежновідмаситілатапубертатногорозвиткулікарюслідоцінити,якадозапрепарату(длядорослихчидлядітей)єоптимальноюдляпацієнта.Клінічніданісвідчатьпроте,щоудітейкліренсфлуконазолуєвищимпорівняноздорослими.Застосуваннядоз100,200та400мгдорослимтадоз3,6та12мг/кгдітямпризводитьдодосягненняспівставноїсистемноїекспозиції.

Ефективністьтабезпечністьзастосуванняпрепаратудлялікуваннягенітальнихкандидозівудітейневстановлені,незважаючинавичерпніданіщодозастосуванняпрепаратудифлазон®дітям.Якщоіснуєнагальнапотребазастосуванняпрепаратупідліткам(вікомвід12до

17лет),слідзастосовуватизвичайнідозидлядорослих.

Дітивікомвід5до11років.

Кандидозислизовихоболонок:початковадозастановить6мг/кг/сутки,підтримуючадоза-

3мг/кг/добу.Початковудозуможназастосовувативпершийденьзметоюбільшшвидкогодосягненнярівноважноїконцентрації.

Інвазивнікандидози,криптококовийменінгіт:дозапрепаратустановить6-12мг/кг/добузалежновідступенятяжкостізахворювання.

Підтримуючатерапіядляпопередженнярецидивукриптококовогоменінгітуудітейізвисокимризикомйогорозвитку:дозапрепаратустановить6мг/кг/добузалежновідступенятяжкостізахворювання.

Профілактикакандидозівупацієнтівзімунодефіцитом:дозапрепаратустановить
3-12мг/кг/добузалежновідвираженостітатривалостііндукованоїнейтропенії(см.дозидлядорослих).

Пацієнтилітньоговіку.

Дозунеобхіднопідбиратизалежновідстануфункційнирок(см.ниже).

Пацієнтизпорушеннямфункціїнирок

Приразовомузастосуваннікоригуватидозуфлуконазолунепотрібно.Пацієнтам(включаючидітей)ізпорушеннямфункційнирокпринеобхідностібагаторазовогозастосуванняпрепаратуупершийденьлікуванняслідзастосовуватипочатковудозу50-400мгзалежновідпоказання.Післяцьогодобовудозу(залежновідпоказання)слідрозраховувативідповіднодонижченаведеноїтаблиці:



Кліренскреатиніну(мл/мин)
Відсотокрекомендованоїдози

>50
100%

?50(бездіалізу)
50%

Больные,якірегулярноперебуваютьнадіалізі
100%післякожногосеансудіалізу





Пацієнти,якіперебуваютьнарегулярномудіалізі,повинніотримувати100%рекомендованоїдозипіслякожногодіалізу.Удень,колидіалізнепроводиться,пацієнтповиненотримуватидозу,відкоригованузалежновідкліренсукреатиніну.

Припереведеннізвнутрішньовенногонапероральнийприйомабонавпакинеобхідностізмінюватидобовудозунемає.




Пацієнтизпорушеннямфункційпечінки.

Флуконазолслідзастосовуватизобережністюпацієнтамізпорушеннямифункційпечінки,оскількиінформаціїщодозастосуванняфлуконазолуційкатегоріїпацієнтівнедостатньо.



Дети.

Застосовуватилікарськийзасібуформікапсулданійкатегоріїпацієнтівможнатоді,колидітиздатнібезпечнопроковтнутикапсулу,щозазвичайможливоувіцівід5років.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальную поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Указанные нежелательные реакции чаще всего встречались во время клинических исследований, их возникновение было связано с применением препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны кожи: высыпания, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцелюлярне поражения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия; лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз; тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отечность лица и зуд кожи; крапивница.

Метаболические процессы/особенности питания: снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны сердечной системы: удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Если будут иметь место тяжелые побочные эффекты, то лечение следует прекратить.

Дерматофітія.Відповіднодорезультатівдослідженняфлуконазолудлялікуваннядерматофітіїудітей,флуконазолнеперевищуєгризеофульвінзаефективністюізагальнийпоказникефективностістановитьменше20%.ТомуДифлазон®неслідзастосовуватидлялікуваннядерматофітії.

Криптококоз.Доказівефективностіфлуконазолудлялікуваннякриптококозуіншихлокалізацій(наприкладлегеневогокриптококозутакриптококозушкіри)недостатньо,томурекомендаційщододозовогорежимудлялікуваннятакихзахворюваньнемає.

Глибокіендемічнімікози.Доказівефективностіфлуконазолудлялікуванняіншихформендемічнихмікозів,такихякпаракокцидіоїдомікоз,гістоплазмозташкірно-лімфатичнийспоротрихоз,недостатньо,томурекомендаційщододозовогорежимудлялікуваннятакихзахворюваньнемає.

Нирковасистема.Пацієнтамізпорушеннямфункційнирокпрепаратслідзастосовуватизобережністю(див.розділ«Спосібзастосуваннятадози»).

Гепатобіліарнасистема.Пацієнтамізпорушеннямфункційпечінкипрепаратслідзастосовуватизобережністю.Застосуванняфлуконазолуасоціювалосязвиникненнямрідкіснихвипадківрозвиткутяжкоїгепатотоксичності,включаючилетальнівипадки,головнимчиномупацієнтівізтяжкимиосновнимизахворюваннями.Увипадках,колирозвитокгепатотоксичностіасоціювавсяіззастосуваннямфлуконазолу,небуловідзначеноїїявноїзалежностівідзагальноїдобовоїдозипрепарату,тривалостітерапії,статіабовікупацієнта.Зазвичайгепатотоксичність,спричиненафлуконазолом,оборотна,аїїпроявизникаютьпісляприпиненнятерапії.

Запацієнтами,уякихпризастосуванніфлуконазолуспостерігаютьсявідхиленнярезультатівфункціональнихпробпечінки,слідвстановитиретельнийнаглядщодорозвиткубільштяжкогоураженняпечінки.

Пацієнтівслідпроінформуватипросимптоми,щоможутьсвідчитипросерйознийвпливнапечінку(вираженаастенія,анорексія,постійнанудота,блюваннятажовтяниця).Утакомувипадкузастосуванняфлуконазолусліднегайноприпинититапроконсультуватисязлікарем.

Серцево-судиннасистема.Деякіазоли,утомучислійфлуконазол,асоціюютьсяізподовженнямінтервалуqтнаелектрокардіограмі.Повідомлялосяпродужерідкіснівипадкиподовженняінтервалуqттапароксизмальноїшлуночковоїтахікардіїтипу«пірует»призастосуванніпрепаратуДифлазон®.Такіповідомленнястосувалисяпацієнтівізтяжкимизахворюваннямиприпоєднаннібагатьохфакторівризику,такимиякструктурнізахворюваннясерця,порушенняелектролітногообмінутаодночаснезастосуванняіншихлікарськихзасобів,щовпливаютьнаінтервалQТ.

Дифлазон®слідзобережністюзастосовуватипацієнтамізризикомрозвиткуаритмій.Одночаснезастосуванняразомізлікарськимизасобами,щопролонгуютьінтервалQTстаметаболізуютьсязадопомогоюферментуcyp3а4цитохромур450,протипоказане.

Галофантрин.ГалофантринєсубстратомферментуCYp3а4іпролонгуєінтервалqtспризастосуванніурекомендованихтерапевтичнихдозах.Одночаснезастосуваннягалофантринутафлуконазолунерекомендується.

Дерматологічніреакції.Підчасзастосуванняфлуконазолурідкоповідомлялосяпророзвитоктакихексфоліативнихшкірнихреакційяксиндромстівенса-Джонсонататоксичнийепідермальнийнекроліз.ПацієнтизіСНІДомбільшсхильнідорозвиткутяжкихшкірнихреакційпризастосуваннібагатьохлікарськихзасобів.Якщоупацієнтаізповерхневоюгрибковоюінфекцієюз'являютьсявисипання,щоможнапов'язатиіззастосуваннямфлуконазолу,подальшезастосуванняпрепаратуслідприпинити.Якщоупацієнтазінвазивною/системноюгрибковоюінфекцієюз'являютьсявисипаннянашкірі,зайогостаномпотрібноретельноспостерігати,аувипадкурозвиткубульознихвисипаньабомультиформноїеритемизастосуванняфлуконазолуслідприпинити.

Гиперчувствительность.Урідкіснихвипадкахповідомлялосяпророзвитоканафілактичнихреакцій.

ЦитохромР450.Флуконазолєпотужнимінгібіторомферментусур2с9тапомірнимінгібіторомферментусур3а4.Такожфлуконазолєінгібіторомферментусур2с19.Слідспостерігатизастаномпацієнтів,якіодночаснозастосовуютьДифлазон®тапрепаратизвузькимтерапевтичнимвікном,щометаболізуютьсязучастюСУР2С9,СУР2С19таСУР3А4.

Терфенадин.Слідретельноспостерігатизастаномпацієнтаприодночасномузастосуваннітерфенадинутафлуконазолуудозіменше400мгнадобу.

Допоміжніречовини.Препаратміститьлактозу.Пацієнтамзрідкіснимиспадковимизахворюваннями,такимиякнепереносимістьгалактози,недостатністьлактазиЛаппатамальабсорбціяглюкози-галактози,неслідзастосовуватицейпрепарат.

Ужінокрепродуктивноговікуслідрозглянутипитанняпропротизапліднізаходиувипадку,колиїмпоказанетривалелікування.



Застосуванняуперіодвагітностіабогодуваннягруддю.
Данные,отриманіприразовомуабоповторномузастосуванніфлуконазолуузвичайнихдозах
(<200мг/добу)кількомсотнямвагітнихжінокпротягомітриместрувагітності,непродемонструвалинебажанихефектівнаплід.Повідомлялосяпрочисельнівродженіпатологіїуновонароджених(включаючибрадифренію,дисплазіювушноїраковини,надмірнезбільшенняпередньоготім'ячка,викривленнястегна,плечоліктьовийсиностоз),матеріякихприймаливисокідозифлуконазолу(400-800мг/добу)протягомпринаймнітрьохабобільшемісяцівдлялікуваннякокцидіоїдозу.Зв'язокміжзастосуваннямфлуконазолутацимивипадкаминевизначений.

Дослідженнянатваринахпродемонструвалирепродуктивнутоксичність.

Неслідзастосовуватизвичайнідозифлуконазолутакороткотривалікурсилікуванняфлуконазоломуперіодвагітності,завиняткомкрайньоїнеобхідності.

Неслідзастосовувативисокідозифлуконазолута/аботривалікурсилікуванняфлуконазоломуперіодвагітності,завиняткомлікуванняінфекцій,щопотенційнозагрожуютьжиттю.

Флуконазолпроникаєугруднемолокотадосягаєнижчоїконцентрації,ніжуплазмікрові.Годуваннягруддюможнапродовжуватипісляразовогозастосуваннязвичайноїдозифлуконазолу,щостановить200мгабоменше.

Годуватигруддюнерекомендуєтьсяприбагаторазовомузастосуванніфлуконазолуабопризастосуваннівисокихдозфлуконазолу.



Здатністьвпливатинашвидкістьреакціїприкеруванніавтотранспортомабоіншимимеханізмами.

ДослідженьвпливупрепаратуДифлазон®наздатністькеруватиавтотранспортомабопрацюватизіншимимеханізмаминепроводили.

Пацієнтівслідпроінформуватипроможливістьрозвиткузапамороченняабосудомпідчасзастосовуванняпрепаратудифлазон®.Прирозвиткутакихсимптомівнерекомендуєтьсякеруватиавтотранспортомабопрацюватизіншимимеханізмами.


Категоріявідпуску.Зарецептом.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.