Производитель
Астеллас Ірландія Ко., Лтд.
Страна происхождения
Ирландия
Состав
діюча речовина: такролімус;
1 капсула містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, або 5 мг;
допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.
Форма выпуска
По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в алюминиевом пакете и в картонной коробке.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы светло-желтого цвета с надписью «0.5 mg» и "[f] 607», содержимое - порошок белого цвета;
капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы белого цвета с надписью «1 mg» и "[f] 617», содержимое - порошок белого цвета;
капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы серовато-красного цвета с надписью «5 mg» и " [f] 657», содержимое - порошок белого цвета.
Действующее вещество
ТАКРОЛИМУС
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольним белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальційзалежного ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лімфокінних генов.
Такролимус - это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, что подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантату, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25 %.
После перорального применения (0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации лекарственного средства Програф® достигались в течение 3 дней.
У здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф® по 0,5 мг, Програф® по 1 мг и Програф® по 5 мг биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.
Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражен.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф® снижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27 %), максимальной концентрации Смах (50 %) и увеличение tmaх (173 %) в нерозведеній крови.
В исследовании пациентов с трансплантатом почки в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф® сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражен. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12 %) и максимальной концентрации Смах (15-38 %) и увеличение tmaх (38-80 %) в нерозведеній крови.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФа.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в нерозведеній крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в нерозведеній крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.
Распределение
Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.
Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в нерозведеній крови составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Следует учесть такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышения метаболизма вследствие приема кортикостероидов.
Период полувыведения такролимуса является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.
Метаболизм
Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.
Установлены несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro обнаружено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Другие метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении имеющийся только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Элиминация
После перорального введения такролимуса, меченного изотопом 14С, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
Показания
Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимуса, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Метаболічнівзаємодії
Системнодоступнийтакролімусметаболізуєтьсяупечінцісур3а4.Існуютьтакождоказишлунково-кишковогометаболізмуСУР3А4устінцікишечнику.Одночаснийприйомлікарськихзасобів,ут.ч.рослинногопоходженнязустановленоюінгібуючоюабоіндукуючоюдієюнасур3а4можевпливатинаметаболізмтакролімусуі,відповідно,підвищуватиабозменшуватиконцентраціїтакролімусуукрові.
Приодночасномузастосуванніречовин,щопотенційноможутьзмінюватиметаболізмсур3а4,суворорекомендуєтьсяуважностежитизарівнемтакролімусувкрові,атакожподовженнямінтервалуQT(ЕКГ),контролюватифункціюнироктаіншіпобічніефекти,тавідповідно,принеобхідності,перерватиабозмінитидозутакролімусу,дляпідтримкиеквівалентноїекспозиціїтакролімусу(див.розділи«Спосібзастосуваннятадози»,«Особливостізастосування»).
Інгібіториметаболізму
Длянаступнихлікарськихзасобівклінічнопоказанаможливістьзбільшеннярівнятакролімусуукрові.
Сильнівзаємодіїспостерігалисязпротигрибковимилікарськимизасобами,такимияккетоконазол,флуконазол,ітраконазолівориконазол,макроліднийантибіотикеритроміцин,інгібіторамиВІЛпротеази(наприклад,ритонавір,нелфінавір,саквінавір)абоінгібіторамипротеазиHCV(наприклад,телапревір,боцепревір).Одночасневикористанняцихречовинможеспричинитинеобхідністьзменшуватидозитакролімусумайжеувсіхпацієнтів.
Слабшівзаємодіїспостерігалисязклотримазолом,кларитроміцином,джозаміцином,ніфедипіном,нікардипіном,дилтіаземом,верапамілом,аміодароном,даназолом,етинілестрадіолом,омепразоломінефазодономілікарськихзасобів,щомістятьекстрактлимонника(Schisandrasphenanthera),відомуякпівденнамагноліявиноградноїлозичипівденнаягодазп'ятьмясмаками.
Удослідженняхіnvitroнаступніречовинибуливиділенівякостіпотенційнихінгібіторівметаболізмутакролімусу:бромокриптин,кортизон,дапсон,ерготамін,гестоден,лідокаїн,мефенітоїн,міконазол,мідазолам,нілвадипін,норетистерон,хінідин,тамоксифен,тролеандоміцин.
Грейпфрутовийсік,якповідомляється,можезбільшитирівеньтакролімусувкрові,томуслідуникатийогозастосування.
Лансопразоліциклоспоринпотенційноможутьінгібуватипроцессур3а4-опосередкованогометаболізмутакролімусуітимсамимзбільшитипоказникиконцентраціїтакролімусувкрові.
Іншівзаємодії,щопотенційнопризводятьдозбільшеннярівнятакролімусувкрові
Такролімусзначноюміроюзв'язуєтьсязбілкамиплазмикрові.Можливівзаємодіїзіншимиактивнимиречовинами,дляякихвстановлено,щовонимаютьвисокуспорідненістьдобілківплазми(наприклад,НПЗЗ,пероральніантикоагулянтиабопероральніпротидіабетичнізасоби).
Іншіпотенційнівзаємодії,якіможутьзбільшитисистемнийвпливтакролімусу,включаютьвзаємодіїзпрокінетичнимлікарськимзасобомметоклопрамідом,зциметидиномімагній-алюміній-гідроксидом.
Індукториметабізму
Напідставіклінічногодосвідубуловстановлено,щоконцентраціютакролімусувкровіможутьзменшитинаступніпрепарати:
сильнівзаємодіїспостерігалисязрифампіцином,фенітоїном,лікарськихзасобівнаосновізвіробою;прицьомуможебутинеобхіднимзбільшеннядозитакролімусумайжеувсіххворих.Клінічнозначущівзаємодіїспостерігалисятакожзфенобарбіталом.Підтримуючідозикортикостероїдівзнижутьконцентраціютакролімусувкрові.
Високідозипреднізолонуабометилпреднізолону,щозастосовуютьсядлялікуваннягостроговідторгнення,можутьзбільшуватиабозменшуватирівнітакролімусувкрові.
Карбамазепин,метамізолтаізоніазидможутьзнижуватиконцентраціїтакролімусувкрові.
Впливтакролімусунаметаболізміншихлікарськихзасобів
Такролімус-відомийінгібіторСУР3А4,томуодночаснезастосуваннятакролімусузлікарськимизасобами,якіметаболізуютьсязучастюСУР3А4,можевпливатинаметаболізмтакихлікарськихзасобів.
Періоднапіввиведенняциклоспоринупродовжується,колиодночаснозастосовуєтьсятакролімус.Крімтого,можематимісцесинергічнийефект/додатковийнефротоксичнийвплив.Зцихпричинкомбінованевведенняциклоспоринуітакролімусунерекомендується,алікарюслідпроявлятиобережністьприпризначеннітакролімусупацієнтам,якіранішеотримувалициклоспорин(див.розділ«Спосібзастосуваннятадози»та«Особливостізастосування»).
Длятакролімусубулопоказано,щоданийлікарськийзасібможеспричинитипідвищеннярівняфенітоїнувкрові.
Оскількитакролімусможезменшититерапевтичнийдіапазонгормональнихконтрацептивів,щозазвичайпризводитьдозбільшеннягормональноїекспозиції,слідпроявлятиособливуувагутаобережністьприприйняттірішенняпрометодиконтрацепції.
Наданийчаснакопиченінедостатнізнанняпровзаємодіюміжтакролімусомістатинів.Клінічніданісвідчатьпроте,щофармакокінетикастатинівзначноюміроюнезмінюєтьсяприодночасномузастосуваннізтакролімусом.
Дослідженнянатваринахпоказали,щотакролімусможепотенційнозменшитикліренсізбільшитиперіоднапіврозпадупентобарбіталутафеназону.
Іншівзаємодії,щопризводятьдоклінічношкідливихнаслідків
Одночаснезастосуваннятакролімусузлікарськимизасобами,дляякихвстановленанефротоксичнаабонейротоксичнадіяможезбільшитиціефекти(наприклад,аміноглікозиди,інгібіторигірази,ванкоміцин,сульфаметазол-триметоприм,НПЗП,ганцикловірабоацикловір).
Відзначаєтьсяпідвищенанефротоксичністьпіслязастосуванняамфотерицинувтаібупрофенуупоєднаннізтакролімусом.
Оскількилікуваннятакролімусомможебутипов'язанозгіперкаліємієюабоможезбільшитипроявивжеіснуючоїгіперкаліємії,слідуникатипідвищеногоспоживаннякаліюабозастосуваннякалійзберігаючихдіуретиків(наприклад,амілорид,триамтеренабоспіронолактон)(див.розділ«Особливостізастосування»).
Імуносупресантиможутьвплинутинавідповідьнавакцинацію,томуефектвідпроведеннявакцинаціїприлікуваннітакролімусомможебутименшефективним.Слідуникатизастосуванняослабленихживихвакцин(див.розділ«Особливостізастосування»).
Способы применения
ТерапіялікарськимзасобомПрограф®вимагаєретельногоконтролюперсоналу,щоволодієвідповідноюкваліфікацієюімаєурозпорядженнівідповіднеобладнання.Цейлікарськийзасібможутьпризначатиівноситизміниукурсімуносупресивноїтерапії,щопроводиться,тількилікарі,якімаютьдосвідпроведенняімуносупресивноїтерапіїупацієнтівзпересадженимиорганами.
Випадкова,ненавмиснаабонеконтрольованазаміналікарськоїформипрепаратузнегайнимаботривалимвивільненнямтакролімусуєнебезпечною.Цеможепризвестидовідторгненнятрансплантатаабозбільшеннявипадківпобічнихреакцій,утомучислінедостатньоїабонадмірноїімуносупресії,узв'язкузклінічнозначущимивідмінностямиусистемномувпливітакролімусу.Пацієнтиповиннідотримуватисярежимузастосуванняоднієїлікарськоїформитакролімусузвідповіднимщоденнимграфікомдозування;прицьомузміниулікарськійформіаборежимізастосуванняповиннівідбуватисятількипідретельнимнаглядомфахівцязтрансплантації(див.розділи«Особливостізастосування»,«Побічніефекти»).Післяпереведеннянабудь-якуіншуальтернативнулікарськуформунеобхідноконтролюватиконцентраціютакролімусуукровііпроводитикорекціюдозипрепаратудляпідтримкисистемноїекспозиціїтакролімусунаадекватномурівні.
Загальнаінформація.
ДозуваннялікарськогозасобуПрограф®слідвстановлюватиупершучергунаосновіклінічноїоцінкиризикувідторгненнятаіндивідуальноїпереносимостілікарськогозасобу,призастосуванніданихмоніторингурівнятакролімусувкрові(див.нижчерекомендаціїщодовизначеннямінімальноїконцентраціївкрові).Припоявіклінічнихсимптоміввідторгненнянеобхіднорозглянутипитаннящодонеобхідностіпроведеннякорекціїрежимуімуносупресивноїтерапії.
ЛікарськийзасібПрограф®можназастосовувативнутрішньовеннотаперорально,дозуванняможнарозпочинатизпероральногоприйому.Загаломзастосуванняможнарозпочинатизпероральногоприйому,якщопотрібно,вмісткапсулможнарозчинитиуводітавводитичерезназогастральнийзонд.
Упочатковомупісляопераційномуперіоділікарськийзасібпрограф®зазвичайслідзастосовуватиодночаснозіншимиімуносупресивнимилікарськимизасобами.ДозулікарськогозасобуПрограф®можназмінюватизалежновідобраноїімуносупресивноїтерапії.
Спосібзастосування.
Рекомендуєтьсярозподілитидобовупероральнудозупрепаратуна2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).Капсулислідприйматиодразужпіслявилученняїхзблістерноїупаковки.Пацієнтівслідпопередитипронаявністьвупаковцівологопоглинача,щонепризначенийдляприйому.Капсулинеобхіднопроковтнути,запиваючирідиною(краще-водою).
Длядосягненнямаксимальноїабсорбціїпрепаратслідприйматинапорожнійшлунок(натще)абоякмінімумза1годинудоабо2-3годинипісляприйомуїжі.
Дляпрофілактикивідторгненнятрансплантатастанімуносупресіїнеобхіднопідтримуватипостійно;отже,тривалістьтерапіїнеобмежена.
Трансплантаціяпечінки.
Профілактикавідторгненнятрансплантата-взрослые
Пероральнутерапіюлікарськимзасобомпрограф®слідрозпочинатиздобовоїдози0,1-0,2мг/кг2разинадобу(вранцііввечері).Прийомпрепаратурозпочинатичерез12годинпісляоперативноговтручання.
Якщостанпацієнтанедозволяєприйматипрепаратвнутрішньо,вводитивнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинудозі0,01-0,05мг/кг/добу.
Профілактикавідторгненнятрансплантата-дети.
Початковудозупрепаратудляпероральногозастосування0,3мг/кг/добуслідрозподілитина2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).Якщоклінічнийстанпацієнтанедозволяєприйматипрепаратвнутрішньо,вводитивнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинвдозі0,05мг/кг/добу.
Підтримуючатерапія-дорослітадіти.
Підчаспідтримуючоїтерапіїдозуваннялікарськогозасобупрограф®,якправило,знижується.Удеякихвипадкахможливовідмінитипрепаратисупутньоїімуносупресивноїтерапії,залишившилікарськийзасібПрограф®уякостімонотерапії.Покращаннястанупацієнтапіслятрансплантаціїможезмінитифармакокінетикутакролімусу,томувиникаєнеобхідністьукорекціїдозипрепарату.
Лікуваннявідторгнення-дорослітадіти.
Длялікуванняепізодіввідторгненнянеобхіднезастосуваннябільшвисокихдозлікарськогозасобупрограф®разоміздодатковоюкортикостероїдноютерапієютакороткимикурсамивведеннямоно/поліклональнихантитіл.Якщовідзначаютьсяознакитоксичності(див.розділ«Побічніефекти»),можевиникнутинеобхідністьузниженнідозилікарськогозасобупрограф®.
Припереведенніпацієнтівнатерапіюлікарськимзасобомпрограф®рекомендуютьсятісаміпочатковідози,якіприпервиннійімуносупресії.
Припереведенніпацієнтівзтерапіїциклоспориномналікарськийзасібпрограф®див.інформаціюнижче«Особливіпопуляції»,«Конверсія(перехід)зциклоспоринунатакролімус».
Трансплантаціянирки
Профілактикавідторгненнятрансплантата-взрослые.
Пероральнутерапіюлікарськимзасобомпрограф®необхіднорозпочинатиздозування0,2-0,3мг/кг/добу,розподілившицюдозунадваприйоми(наприклад,зранкутаввечері).Терапіюпрепаратомслідрозпочинатипротягом24годинпіслязавершенняоперації.
Якщостанпацієнтанедозволяєприйматипрепаратвнутрішньо,вводитивнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинвдозі0,05-0,1мг/кг/добу.
Профілактикавідторгненнятрансплантата-дети.
Пероральнутерапіюлікарськимзасобомпрограф®необхіднорозпочинатиздозування0,3мг/кг/добу,розподілившицюдозуна2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).Якщостанпацієнтанедозволяєприйматипрепаратвнутрішньо,вводитивнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинудозі0,075-0,1 мг/кг/добу.
Підтримуючатерапія-дорослітадіти.
Підчаспідтримуючоїтерапіїдозуваннялікарськогозасобупрограф®слідзнижувати.Удеякихвипадкахможливовідмінитипрепаратисупутньоїімуносупресивноїтерапії,залишившилікарськийзасібПрограф®уякостібазовогокомпонентаподвійноїтерапії.Покращеннястанупацієнтапіслятрансплантаціїможезмінитифармакокінетикутакролімусу,томувиникаєнеобхідністьукорекціїдозипрепарату.
Лікуванняреакціївідторгнення-дорослітадіти.
Длялікуванняепізодіввідторгненнянеобхіднезастосуваннябільшвисокихдозлікарськогозасобупрограф®разоміздодатковоюкортикостероїдноютерапієютакороткимикурсамивведеннямоно/поліклональнихантитіл.Якщовідзначаютьсяознакитоксичності(див.розділ«Побічніефекти»),можевиникнутинеобхідністьузниженнідозилікарськогозасобупрограф®.
Припереведенніпацієнтівнатерапіюлікарськимзасобомпрограф®рекомендуютьсятісаміпочатковідози,якіприпервиннійімуносупресії.
Припереведенніпацієнтівзтерапіїциклоспориномналікарськийзасібпрограф®див.інформаціюнижче«Особливіпопуляції»,«Конверсія(перехід)зциклоспоринунатакролімус».
Трансплантаціясерця
Профілактикавідторгненнятрансплантата-взрослые.
ЛікарськийзасібПрограф®можназастосовуватиразомзантитіламиіндукції(зурахуваннямвідкладеногопочаткутерапіїлікарськимзасобомпрограф®)абобезпризначенняантитілуклінічностабільниххворих.
Післяіндукціїантитіламипероральнутерапіюлікарськимзасобомпрограф®необхіднорозпочинатиздозування0,075мг/кг/добу,розподілившицюдозуна2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).Застосуванняпрепаратуслідрозпочинатипротягом5дібпіслязавершенняоперації,яктількистабілізуєтьсяклінічнийстанхворого.Якщостанпацієнтанедозволяєприйматипрепаратвнутрішньо,вводитьсявнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинудозі0,01-0,02 мг/кг/добу.
Існуєопублікованийальтернативнийпідхід,приякомупероральнийприйомтакролімусурозпочинаєтьсяпротягом12годинпіслятрансплантації.Цейпідхідпризначенийдляпацієнтівбезознакпорушеньфункціївнутрішніхорганів(наприклад,нирки).Уцьомувипадкутакролімусупочатковійдозі2-4мг/добукомбінуєтьсязмікофенолатоммофетиломтакортикостероїдамиабоодночаснозсиролімусомтакортикостероїдами.
Профілактикавідторгненнятрансплантата-дети.
Післятрансплантаціїсерцяудітейпервиннуімуносупресіюлікарськимзасобомпрограф®можнапроводитиякразомзіндукцієюантитілами,такісамостійно.
Увипадках,колиіндукціяантитіламинепроводиться,лікарськийзасібПрограф®вводитьсявнутрішньовенноінфузійнопротягом24годинудозі0,03-0,05мг/кг/добудодосягненняконцентраціїтакролімусуунерозведенійкрові15-25нг/мл.Припершійжеклінічнійможливостінеобхідноперевестипацієнтанапероральнийприйомпрепаратуупочатковійдозі0,3мг/кг/добу,якупризначаютьчерез8-12годинпіслязакінченнявнутрішньовенноїінфузії.
Післяіндукціїантитіламипероральнутерапіюлікарськимзасобомпрограф®необхіднорозпочинатиздозування0,1-0,3мг/кг/добу,розподілившицюдозуна2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).
Підтримуючатерапія-дорослітадіти.
Підчаспідтримуючоїтерапіїдозилікарськогозасобупрограф®зменшуються.Покращеннястанупацієнтапіслятрансплантаціїможезмінитифармакокінетикутакролімусу,томувиникаєнеобхідністьукорекціїдозипрепарату.
Лікуваннявідторгнення-дорослітадіти.
Длялікуванняепізодіввідторгненнянеобхіднезастосуваннябільшвисокихдозлікарськогозасобупрограф®разоміздодатковоюкортикостероїдноютерапієютакороткимикурсамивведеннямоно/поліклональнихантитіл.
Припереведеннідорослихпацієнтівнатерапіюлікарськимзасобомпрограф®початковудозупрепарату0,15мг/кг/добуслідрозподілитина2прийоми(наприклад,зранкутаввечері).
Припереведеннідітейнатерапіюлікарськимзасобомпрограф®початковудозупрепарату0,2-0,3мг/кг/добуслідрозподілитинадваприйоми(наприклад,зранкутаввечері).
Інформаціящодопереведенняпацієнтівізтерапіїциклоспориномналікарськийзасібпрограф®викладенаурозділах«Особливостізастосування»:коригуваннядозипрепаратувособливихпопуляціяхпацієнтів;перехідзтерапіїциклоспорином.
Лікуваннявідторгнення-трансплантаціяіншихорганів.
Рекомендованідозипритрансплантаціїлегень,підшлунковоїзалозиікишечникубазуютьсянаобмеженихданихпроспективнихклінічнихдосліджень.Длялікуванняпацієнтівзтрансплантацієюлегеньдозуваннялікарськогозасобупрограф®слідрозпочинатиз0,1-0,15 мг/кг/добу,дляпацієнтівзтрансплантацієюпідшлунковоїзалозидозуваннялікарськогозасобупрограф®розпочинатиз0,2мг/кг/добуіпритрансплантаціїпідшлунковоїзалозидозуваннярозпочинатиздози0,3мг/кг/добу.
Особливіпопуляції
Печінкованедостатність
Упацієнтівізтяжкимипорушеннямифункціїпечінкидляпідтримкимінімальногорівнятакролімусувкровіумежахрекомендованоготерапевтичногодіапазонуможезнадобитисязниженнядозитакролімусу.
Ниркованедостатність
Оскількифункціянирокневпливаєнафармакокінетикутакролімусу,необхідністьукорекціїдозивідсутня.Протеузв'язкузнефротоксичнимпотенціаломтакролімусурекомендованоздійснюватиретельниймоніторингфункціїнирок(включаючипоказникиконцентраціїкреатинінувсироватцікрові,розрахуноккліренсукреатинінутамоніторингдиуреза).
Пацієнтилітньоговіку
Свідченняпроте,щопацієнтамлітньоговікунеобхідніособливідозипрепарату,отсутствуют.
Конверсия(переход)зциклоспоринунатакролімус
Сліддотримуватисяобережностіприпереведенніпацієнтівзбазовоїтерапіїциклоспориномналікарськізасобизбазовоютерапієютакролімусом(див.розділи«Особливостізастосування»та«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).ТерапіюлікарськимзасобомПрограф®необхіднорозпочинатипіслявизначенняконцентраціїциклоспоринууплазмікровітааналізуклінічногостанупацієнта.Конверсіюслідвідкластипринаявностіпідвищеногорівняциклоспоринувкрові.Напрактицітерапіялікарськимзасобомпрограф®розпочинаєтьсячерез12-24годинипісляприпиненнязастосуванняциклоспорину.Післяпереходурекомендуєтьсяконтролюватирівеньциклоспоринувкрові,оскількиможливийвпливнакліренсциклоспоринувкрові.
Рекомендаціїщододосягненнянеобхідногорівняконцентраціїпрепаратуунерозведенійкрові.
Вибірдозипрепаратумаєбазуватисянарезультатахклінічноїоцінкипроцесувідторгненнятапереносимостіпрепаратукожнимпацієнтоміндивідуально.
Зметоюоптимізаціїдозуванняпрепаратувикористовуєтьсявизначенняконцентраціїтакролімусуунерозведенійкровізадопомогоюімуннихметодів,включаючинапівавтоматичнийімуноферментнийаналізнамікрочастинках(МІФА).Порівнянняданихщодоконцентраціїтакролімусувкрові,якіопублікованівлітературі,зіндивідуальнимиклінічнимипоказникаминеобхіднопроводитизобережністюінапідставізнаньтарозумінняметодуоцінки,щозастосовувався.Усучасніймедичнійпрактицідлявизначенняконцентраціїтакролімусуунерозведенійкровівикористовуютьімунніметоди.
Уранньомуперіодіпісляопераціїслідконтролюватимінімальнірівнітакролімусувнерозведенійкрові.Припероральномуприйомімінімальнірівнітакролімусувнерозведенійкровіслідконтролюватикожні12годинбезпосередньопередприйомомнаступноїдози.Частотамоніторингурівняпрепаратувкровімаєзалежативідклінічнихпотреб.ОскількилікарськийзасібПрограф®єпрепаратомзнизькимрівнемкліренсу,коригуваннярежимудозуванняможезайнятикількаднівдотогомоменту,колизмінирівнівпрепаратувкровістанутьочевидними.Мінімальнірівніпрепаратувкровіслідконтролюватиприблизно2разинатижденьпротягомранньогопосттрансплантаційногоперіоду,іпотімперіодичнопідчаспідтримуючоїтерапії.Такожнеобхідноконтролюватимінімальнірівнітакролімусувкровіпіслязмінидозипрепарату,зміниімуносупресивногорежимуабопіслясумісногозастосуваннязпрепаратами,щоможутьвплинутинаконцентраціїтакролімусувнерозведенійкрові(див.розділ«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Результатианалізуклінічнихвипробуваньдаютьзмогуприпустити,щоможнауспішнопроводитилікуваннябільшостіпацієнтів,якщомінімальнірівнітакролімусувкровіпідтримуютьсянижче20нг/мл.Інтерпретуючиданіщодоконцентраціїпрепаратуунерозведенійкрові,важливооцінюватиклінічнийстанпацієнта.
Уклінічнійпрактиціпротягомранньогоперіодупісляпроведеннятрансплантаціїмінімальнірівніпрепаратувнерозведенійкровізазвичайколивалисяумежах5-20нг/млпіслятрансплантаціїпечінкита10-20нг/млпіслятрансплантаціїниркиісерця.Надалі,підчаспідтримуючоїтерапіїпіслятрансплантаціїпечінки,ниркиісерцяконцентраціїпрепаратуукровіваріюютьвід5до15нг/мл.
Діти.Загаломдлядосягненняподібнихрівнівпрепаратувкровідітям,якправило,потрібнідозуванняу1,5-2разивищі,ніждорослим.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственного средства Програф®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.
учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или діафільтрація. В случае пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.
Побочные действия
Узв'язкузособливостямиосновногозахворюванняівеликоюкількістюлікарськихпрепаратів,якіодночаснозастосовуютьпіслятрансплантації,профільпобічнихефектівімуносупресантівточновстановитискладно.
Більшістьпобічнихреакцій,описанихнижчеоборотніта/абозникаютьпризниженнідози.
Припероральномузастосуваннівідзначаєтьсяменшакількістьвипадківпобічнихреакційпорівнянозвнутрішньовеннимзастосуванням.
Частотапобічнихреакційвизначаєтьсянаступнимчином:дужечасто(>1/10);часто(>1/100до<1/10);нечасто(>1/1000до<1/100);рідко(>1/10000до<1/1000),дужерідко(<1/10000),частотаневідома(неможливооцінитичерезнедостатністьданих).Урамкахкожноїчастотноїгрупипобічніефектизазначеніупорядкузменшеннясерйозності.
Інфекціїтаінвазії
Натлітерапіїтакролімусом,якііншимисильнодіючимиімуносупресантами,упацієнтівчастоіснуєпідвищенийризикрозвиткуінфекцій(вірусних,бактеріальних,грибкових,протозойних).Можепогіршитисяперебігужеіснуючихінфекцій.Можутьвиникатипроявиякмісцевих,такігенералізованихінфекцій.
Упацієнтів,якіотримуютьімуносупресанти,утомучислілікарськийзасібПрограф®,повідомлялосяпронефропатію,асоційованузВКвірусом,атакожвипадкипрогресуючоїмультифокальноїлейкоенцефалопатії(ПМЛ),асоційованоїзЈСвірусом.
Новообразования(доброкачественные,злоякіснітанеуточнені)
Упацієнтів,якіотримуютьімуносупресивнутерапію,існуєпідвищенийризикрозвиткузлоякіснихновоутворень.Призастосуваннітакролімусуповідомлялосяякпро
доброякісні,такіпрозлоякісніновоутворення,утомучислівірусЕпштейна-Барра(EBV)-асоційованілімфопроліферативнізахворюваннятазлоякісніновоутворенняшкіри.
Збокукровіталімфатичноїсистеми
Часто:анемия,лейкопения,тромбоцитопения,лейкоцитоз,відхиленняупоказникаханалізуеритроцитів.
Нечасто:коагулопатии,змінипоказниківкоагуляціїікровотечі,панцитопения,нейтропения.
Редко:тромбоцитарнатромбоцитопенічнапурпура,гипопротромбинемия.
Частотаневідома:істиннаеритроцитарнааплазія,агранулоцитоз,гемолітичнаанемія.
Збокуімунноїсистеми
Упацієнтів,якіотримувалитакролімус,відзначалисяалергічнітаанафілактоїдніреакції(див.розділ«Особливостізастосування»).
Збокуендокринноїсистеми
Редко:гирсутизм.
Збокуметаболізмутахарчування
Дужечасто:гіперглікемічністани,цукровийдіабет,гиперкалиемия.
Часто:гіпомагніємія,гіпофосфатемія,гіпокаліємія,гіпокальціємія,гіпонатріємія,затримкарідини,гіперурикемія,зниженняапетиту,анорексія,метаболічнийацидоз,гіперліпідемія,гіперхолестеринемія,гіпертригліцеридемія,іншіпорушенняелектролітів.
Нечасто:обезвоживание,гипопротеинемия,гиперфосфатемия,гипогликемия.
Збокупсихіки
Дужечасто:бессонница.
Часто:симптомитривожності,сплутаністьсвідомостіідезорієнтація,депресія,пригніченийнастрій,розладитапорушеннянастрою,нічнікошмари,галюцинації,психічнірозлади.
Нечасто:психотичнийрозлад.
Збокунервовоїсистеми
Дужечасто:тремор,головнийбіль.
Часто:судоми,порушеннясвідомості,парестезіїтадизестезії,периферичнінейропатії,запаморочення,порушенняпочерку,розладинервовоїсистеми.
Нечасто:кома,крововиливиуцентральнійнервовійсистемііпорушеннямозковогокровообігу,паралічііпарези,енцефалопатія,порушеннямовленнятаартикуляції,амнезія.
Редко:гипертония.
Дужерідко:миастения.
Збокуорганівзору
Часто:затуманеннязору,светобоязнь,розладизбокуочей.
Нечасто:катаракта.
Редко:слепота.
Збокуорганівслухуірівноваги
Часто:шумувухах.
Нечасто:зниженняслуху.
Редко:нейросенсорнаглухота.
Дужерідко:порушенняслуху.
Кардіальнірозлади
Часто:ішемічнікоронарнірозлади,тахикардия.
Нечасто:шлуночковіаритміїтазупинкасерця,серцеванедостатність,кардіоміопатії,гіпертрофіяшлуночків,суправентрикулярніаритмії,серцебиття,патологічніпоказникинаЕКГ,порушенняритмуічастотисерцевихскороченьтапульсу.
Редко:перикардит.
Дужерідко:патологічніпоказникиехокардіографії,подовженняінтервалуQTнаелектрокардіограмі,аритміятипуTorsadesdePointes.
Збокусудинноїсистеми
Дужечасто:артеріальнагіпертензія.
Часто:кровотечі,тромбоемболічнітаішемічніускладнення,периферичнісудиннірозлади,судиннігіпотензивнірозлади.
Нечасто:инфаркт,венознийтромбозглибокихвенкінцівок,шок.
Збокусистемидихання,торакальніпорушеннятапорушеннясередостіння
Часто:задишка,легеневіпаренхіматознірозлади,плевральнийвипіт,фарингіт,кашель,закладеністьносаіриніт.
Нечасто:дихальнанедостатність,розладизбокудихальнихшляхів,бронхіальнаастма.
Редко:гострийреспіраторнийдистрес-синдром.
Збокушлунково-кишковоготракту
Дужечасто:диарея,тошнота.
Часто:запальнізахворюванняшлунково-кишковоготракту,шлунково-кишковівиразкитаперфорації,шлунково-кишковікровотечі,стоматитівиразки,асцит,блювання,шлунково-кишковийтаабдомінальнийбіль,диспептичніпроявиісимптоми,запор,метеоризм,відчуттяздуттяірозтягненняуживоті,рідківипорожнення,шлунково-кишковіпроявиісимптоми.
Нечасто:паралітичнакишкованепрохідність,перитоніт,гострийіхронічнийпанкреатит,підвищенийрівеньамілазивкрові,гастроезофагальнарефлюкснахвороба,порушенняевакуаторноїфункціїшлунка.
Редко:часткованепрохідністькишечнику(субилеус),псевдокістипідшлунковоїзалози.
Збокугепатобіліарноїсистемы
Часто:порушенняфункціїпечінкитапечінковихферментів,холестазтажовтяниця,гепатоцелюлярніураженнятагепатит,холангіт.
Редко:тромбозпечінковоїартерії,венооклюзивнізахворюванняпечінки.
Дужерідко:печінкованедостатність,стенозжовчовивідноїпротоки.
Збокушкіритапідшкірноїтканини
Часто:зуд,сыпь,алопеция,акне,гипергидроз.
Нечасто:дерматит,светочувствительность.
Редко:токсичнийепідермальнийнекроліз(синдромЛайєлла).
Дужерідко:синдромСтівенса-Джонсона.
Збокуопорно-руховогоапаратутасполучноїтканини
Часто:більусуглобах,судомим'язів,більукінцівках,більуспині.
Нечасто:розладисуглобів.
Збокунирокісечовихорганів
Дужечасто:ниркованедостатність.
Часто:ниркованедостатність,гостраниркованедостатність,олігурія,тубулярнийнекроз,токсичнанефропатія,порушенняпоказниківсечі,розладизбокусечовогоміхуратауретри.
Нечасто:анурия,гемолітичнийуремічнийсиндром.
Дужерідко:нефропатия,геморагічнийцистит.
Збокурепродуктивноїсистемитамолочнихзалоз
Нечасто:дисменореяіматковакровотеча.
Загальнірозладитаускладненняумісцівведенняпрепарату
Часто:астенічністани,гарячковістани,набряки,більтадискомфорт,підвищеннярівнялужноїфосфатазиукрові,збільшеннямаситіла,порушеннятерморегуляції,
Нечасто:поліорганнанедостатність,грипоподібнийсиндром,порушеннясприйняттятемпературинавколишньогосередовища,відчуттятискуугрудях,відчуттятривожності,погіршеннясамопочуття,підвищеннярівнялактатдегідрогеназивкрові,зниженнямаситіла.
Редко:жажда,падение,стискаючийбільугруднійклітині,зниженнярухливості,язвы.
Дужерідко:збільшеннямасижировоїтканини.
Травмы,отруєннятапроцедурніускладнення
Часто:первиннадисфункціятрансплантата.
Повідомлялосяпропомилкиулікуванні,утомучислівипадкивипадкового,ненавмисногоабонеконтрольованогозаміщенняпрепаратівтакролімусунегайногоабопролонгованоговивільнення.Повідомлялосяпровипадкивідторгненнятрансплантата(частотанеможебутиоціненанаосновінаявнихданих).
Особые условия
Відзначалисяпомилкипризастосуваннілікарськогозасобу,утомучисліпривипадковому,ненавмисномуабонеконтрольованомузаміщеннілікарськихформтакролімусунегайноговивільненняабопролонгованоїформи.Цеможепризвестидовиникненнясерйознихпобічнихреакцій,утомучислівідторгненнятрансплантатаабоіншихпобічнихреакцій,якіможутьбутинаслідкомабонедостатньої,абонадмірноїдіїтакролімусу.Пацієнтівслідпідтримуватинаоднійлікарськійформітакролімусузвідповіднимщоденнимрежимомдозування;зміниулікарськихформахаборежимахповиннівідбуватисятількипідретельнимнаглядомфахівцязтрансплантації(див.розділ«Спосібзастосуваннятадози»і«Побічніреакції»).
Упочатковомупосттрансплантаційномуперіодіслідпроводитиперіодичниймоніторингнаступнихпараметрів:артеріальнийтиск,ЕКГ,неврологічнийстатусістанзору,рівеньглікеміїнатще,концентраціяелектролітів(особливокалію),показникипечінковоїінирковоїфункції,гематологічніпоказники,коагулограма,визначеннярівнябілкавкрові.Принаявностіклінічнозначущихзміннеобхіднакорекціяімуносупресивноїтерапії.
Приодночасномузастосуваннілікарськихзасобівзпотенційнимивзаємодіями,особливоінгібіториСУР3А4(такихяктелапревір,боцепревір,ритонавір,кетоконазол,вориконазол,ітраконазол,телітроміцинабокларитроміцин)абоіндукториСУР3А4(такіякрифампіцин,рифабутин)-необхідноконтролюватирівеньтакролімусувкрові,щобпідтримуватинеобхідніпоказникиекспозиціїтакролімусу.
Призастосуваннілікарськогозасобупрограф®слідуникатипризначеннярослиннихпрепаратів,щомістятьзвіробій(Hypericumperforatum),черезризиквиникненнявзаємодій,щопризводятьдозниженнярівнятакролімусувкровіізниженнятерапевтичногоефектутакролімусу(див.розділ«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Слідуникатиодночасногозастосуванняциклоспоринуітакролімусу,зобережністюзастосовуватитакролімуспацієнтам,якіранішеотримувалициклоспорин(див.розділи«Спосібзастосуваннятадози»і«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Слідуникатиприйомупрепаратів/продуктів,щомістятьвисокукількістькаліюабокалійзберігаючихдіуретиків(див.розділ«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Приодночасномузастосуваннітакролімусузлікарськимизасобамизвідомоюнефротоксичноюабонейротоксичноюдієюможепідвищуватисяризиквиникненнянефротоксичнихінейротоксичнихреакцій(див.розділ«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Вакцинация
Імуносупресантиможутьвплинутинавідповідьнавакцинацію,вакцинаціяможебутименшефективноюприлікуваннітакролімусом.Слідуникативикористанняживихослабленихвакцин.
Желудочно-кишковірозлади.
Упацієнтів,якіотримувалитакролімус,повідомлялосяпрошлунково-кишковіперфорації.Перфораціяшлунково-кишковоготрактуємедичноважливимускладненням,щоможепризвестидостану,щозагрожуюєжиттючисерйозногостану.Сліднегайноприпоявіпідозрюванихпроявівчисимптомівпризначитиадекватнелікування.
Придіареїрівнітакролімусувкровіможутьзначнозмінюватися;привиникненнідіареїнеобхіднийдодатковийретельниймоніторингконцентраційтакролімусувкрові.
Серцевізахворювання
Випадкигіпертрофіїшлуночківабогіпертрофіїперегородоксерця,проякіповідомлялосяякпрокардіоміопатії,відзначалисярідко.Убільшостівипадківгіпертрофіяміокардабулазворотна,спостерігаласяпереважноудітейприконцентраціяхтакролімусувкрові,щоперевищуютьмаксимальнірекомендованірівні.Доіншихфакторів,щопідвищуютьризикцьогонебажаногоявища,відносяться:наявністьпопередньогозахворюваннясерця,застосуваннякортикостероїдів,артеріальнагіпертензія,нирковаіпечінковадисфункція,інфекції,гіперволемія,набряки.Відповідно,пацієнтам,якімаютьвисокийризик,особливодітяммолодшоговікутатимпацієнтам,якіотримуютьінтенсивнуімуносупресивнутерапію,доіпіслятрансплантації(через3місяцііпотімчерез9-12місяців)необхідноконтролювати,проводитиехокардіографічнийтаЕКГ-контроль.Якщовиявляютьсяаномалії,слідрозглянутипитанняпрозниженнядозилікарськогозасобупрограф®абозамінипрепаратунаіншийімунодепресант.
Такролімусможеподовжуватиінтервалqtіспричинятиtorsadesdepointes.Сліддотримуватисяобережностідляпацієнтівзфакторамиризикуподовженняінтервалуqt,включаючипацієнтівзіндивідуальнимчиспадковимподовженнямінтервалуqt,пацієнтівіззастійноюсерцевоюнедостатністю,брадиаритмією,порушеннямрівняелектролітів.Сліддотримуватисяобережностідляпацієнтівздіагностованимабопідозрюванимвродженимсиндромомподовженняінтервалуqtабонабутимподовженимінтерваломqtабодляпацієнтів,якіодночасноприймаютьлікарськізасоби,щоподовжуютьінтервалQT,включаючипорушеннярівняелектролітівчивідомепідвищенняекспозиціїтакролімусу(див.розділ«Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»).
Лімфопроліферативнізахворюванняізлоякісніновоутворення
Упацієнтів,якілікувалисялікарськимзасобомПрограф®,можливийрозвитоклімфопроліферативнихзахворювань(ПТЛЗ),асоційованихзвірусомЕпштейна-Барра(EBV)(див.розділ«Побічніефекти»).Пацієнтам,якихперевелиналікуваннялікарськимзасобомпрограф®,неслідодночасноотримуватианти-лімфоцити.УсеронегативнихEBV-VCAдітейвікомдо2роківповідомлялосяпропідвищенийризикрозвиткулімфопроліферативнихзахворювань.Такимчином,упацієнтівцієїгрупи,передпочаткомлікуваннялікарськимзасобомПрограф®,необхіднопроводитисерологічнедослідженнявизначенняebv-VCA.Протягомлікуванняобережноконтролюватиплр(полімеразнуланцюговуреакцію)вірусуЕпштейн-Барра(EBV).ПозитивнаПЛРEBVможеперсистуватимісяцямиінеєпоказникомлімфопроліферативнихзахворюваньчилімфоми.
Якідляіншихімуносупресивнихлікарськихзасобів,узв'язкузпотенційнимризикомвиникненнязлоякіснихновоутвореньшкіринеобхіднообмежувативпливсонячногосвітлатаультрафіолетовоговипромінювання,слідноситизахиснийодягівикористовуватисонцезахиснийкремзвисокимфакторомзахисту.
Якідляіншихімуносупресивнихлікарськихзасобів,ризиквиникненнявторинногоракуневідомий(див.розділ«Побічніреакції»).
Синдромоборотноїпостеріорноїенцефалопатії.
Якповідомлялося,упацієнтів,якіотримувалитакролімус,розвиваєтьсясиндромоборотноїпостеріорноїенцефалопатії(PRES).Якщоупацієнтів,якіприймаютьтакролімус,відзначаютьсясимптомиPRES,такіякголовнийбіль,змінипсихічногостану,судомитапорушеннязору,слідпроводитивідповіднідіагностичніпроцедури(наприклад,МРТ).ПридіагностуваннісиндромуPRESнеобхіднонегайноприпинитисистемнезастосуваннятакролімусу,провестиадекватнийконтрольрівняартеріальноготиску.Більшістьпацієнтівповністюодужувалипісляпроведеноговідповідноголікування.
Опортуністичніінфекції.
Упацієнтів,якіотримуютьімунодепресанти,утомучислілікарськийзасібПрограф®,існуєпідвищенийризиквиникненняопортуністичнихінфекцій(бактеріальних,грибкових,віруснихтапротозойних).Можливанефропатія,зумовленаВК-вірусамиімультифокальналейкоенцефалопатія(ПМЛ),зумовленаЈС-вірусами.Ціінфекціїчастопов'язанізвисокимзагальнимімуносупресивнимнавантаженняміможутьпризводитидосерйознихаболетальнихнаслідків,щослідбратидоувагилікарямприпроведеннідиференціальноїдіагностикиупацієнтівприпогіршенніфункціїнирокабопоявіневрологічнихсимптомів.
Випадкиістинноїеритроцитарноїаплазії
Упацієнтів,якіотримувалитакролімус,повідомлялисявипадкиістинноїеритроцитарноїаплазії(ІЕА).Увсіхпацієнтівповідомлялисяфакториризикуіеа,такіякінфекціяпарвовірусуВ19,наявністьосновногозахворюванняабоодночаснийприйомлікарськихзасобів,пов'язанихзІЕА.
Допоміжніречовини
ЛікарськийзасібПрограф®міститьлактозу,томуйогонеслідзастосовуватипацієнтамзрідкіснимиспадковимизахворюваннями,пов'язанимизнепереносимістюгалактози,недостатністюлактазиЛаппа(Lapp)абомальабсорбціїглюкозо-галактози.
Друкарськафарба,щовикористовуєтьсядляпозначеннякапсуллікарськогозасобупрограф®,міститьсоєвийлецитин.Пацієнтамізгіперчутливістюдоарахісовихабосоєвихпродуктівслідзважитикористьвідзастосуваннялікарськогозасобупрограф®зможливимризикомітяжкістюреакційгіперчутливості.
Застосуванняуперіодвагітностіабогодуваннягруддю.
Беременность
Даніпризастосуваннілюдямпоказують,щотакролімуспроникаєчерезплацентужінки.Обмеженіданіреципієнтівпісляпересадкиорганівпоказуютьвідсутністьдоказівіснуванняпідвищеногоризикувиникненняпобічнихреакційнаперебігінаслідоквагітностіпризастосуваннітакролімусупорівнянозіншимиімуносупресивнимилікарськимизасобами.Однакбулизареєстрованівипадкиспонтанногоаборту.Наданийчасвідсутнііншівідповідніепідеміологічнідані.Лікуваннятакролімусомвагітнихжінокможнадопускатилишеувипадках,коливідсутнябезпечнішаальтернативаіколиможливакористьдляматерівиправдовуєпотенційнийризикдляплода.Зметоювиявленняпотенційнихпобічнихефектівтакролімусурекомендуєтьсяконтролюватистанновонароджених,матеріякихпідчасвагітностіприймалитакролімус(особливостаннирок).Існуєризиквиникненняпередчаснихпологів(<37тижнів),атакожіснуєризикпоявигіперкалієміїуновонародженого,яка,однак,самостійнонормалізується.
Удослідженняхнащурахікроляхтакролімусспричинявпроявиембріофетальноїтоксичностіудозах,характернихдляматеринськоїтоксичності.
Фертильность.
Ущуріввідзначалосянегативнийвпливтакролімусуначоловічуфертильність,відзначалисязниженнякількостісперматозоїдівіїхрухливість.
Періодгодуваннягруддю
Даніналюдяхпоказують,щотакролімуспроникаєугруднемолоко.Черезте,щовиключитинесприятливийвпливтакролімусунановонародженогонеможливо,жінкам,якіприймаютьПРОГРАФ,слідприпинитигодуваннягруддю.
Здатністьвпливатинашвидкістьреакціїприкеруванніавтотранспортомабоіншимимеханізмами.
Такролімусможеспричинитизоровііневрологічнірозлади.Ціреакціїможутьпосилюватися,якщозастосовуватилікарськийзасібпрограф®одночаснозалкоголем.
Категоріявідпуску.Зарецептом.
Особые условия хранения
Срок годности. 3 года.
После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.
Условия хранения. Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Синоним
ТАКРОЛИМУС, АДВАГРАФ, ВИНГРАФ, НОФОЛ, ПАНГРАФ, ПРОГРАФ, ПРОТОПИК, ТАГРАФ, ТАКНИ, ТАКРАЛИМУС, ТАКРОЛ, ТАКРОЛ-ЗДОРОВЬЕ, ТАКРОЛИМУС-РИХТЕР
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.