Механізм дії
Іматиніб являє собою невелику молекулу білка-інгібітора тирозинкінази, що потужно інгібує активність BCR-ABL тирозинкінази (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбурових клітин (SCF), кодованого c-Kit-протоонкогеном, рецептори домена дискоїдину (DDR1 і DDR2), колонієстимулюючого фактора(CSF рецептор-1R) і тромбоцитарного фактора росту альфа- і бета-рецепторів (PDGFR-альфа та PDGFR-бета). Іматиніб може також інгібувати клітинну активність, опосередковану активацією цих рецепторних кіназ.
Фармакодинамічні ефекти
Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкіназиin vitro, на клітинному рівні таin vivo. Діюча речовина селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз в BCR-ABL+ клітинних лініях, а також в щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою, а також гострою лімфобластною лейкемією (ГЛЛ).
Іn vivo діюча речовина демонструє протипухлинну активність як єдиний засіб на тваринних моделях з використанням BCR-ABL+ пухлинних клітин.
Іматиніб також є інгібітором рецепторної тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF), PDGF-R і фактора стовбурових клітин (SCF), с-Kit, а також інгібує PDGF- і SCF-опосередковану клітинну активність.Іn vitro іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз в клітинах гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) з експресією активаціїKit -мутації. Суттєва активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїн-тирозинкінази внаслідок злиття з різними білками-партнерами або істотної продукції PDGF були залучені в патогенезі мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих пухлин (МДС/МПХ), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) та випираючої дерматофібросаркоми (ДФСВ). Іматиніб інгібує передачу сигналу і проліферацію клітин, обумовлену порушенням регуляції PDGFR та активності ABLкінази.
Клінічні дослідження при хронічному мієлобластному лейкозі
Ефективність іматинібу заснована на загальній гематологічній та цитогенетичній відповіді на лікування і виживанні без прогресування захворювання. За винятком вперше встановленого діагнозу ХМЛ в хронічній фазі, не існує контрольованих досліджень, що демонструють позитивний клінічний ефект у вигляді покращення симптомів, пов'язаних з хворобою, або підвищеного виживання.
Три масштабних міжнародних відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені за участю пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) в таких стадіях захворювання: пізній, бластного кризу, фазі акселерації, з іншими Ph+ лейкеміями або з ХМЛ у хронічній фазі, при умові неефективності терапії альфа-інтерфероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентрове міжнародне рандомізоване дослідження III фази було проведено за участю хворих з уперше виявленою ХМЛ з Ph+. Крім того, діти отримували лікування в двох дослідженнях I фази і одному дослідженні ІІ фази.
У всіх клінічних дослідженнях 38-40% пацієнтів були віком ? 60 років, а 10-12% пацієнтів - ? 70 років.
Хронічна фаза, вперше встановлений діагноз. Це дослідження III фази у дорослих пацієнтів порівнювало лікування за допомогою монотерапії іматинібом або комбінацією альфа-інтерферону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, що мали недостатню відповідь (відсутність повної гематологічної відповіді на 6 місяці терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді) або продемонстрували важку непереносимість лікування, було дозволено переходити до альтернативних груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг препарату щодня. У групі інтерферону хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерферону 5 млн ОД/м2/добу підшкірно в поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг/м2/добу протягом 10 днів на місяць.
Загалом 1106 пацієнтів були рандомізовані по 553 особи в кожній групі. Вихідні дані були добре збалансовані поміж двома групами. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9 % пацієнтів віком ? 60 років. 59 % становили чоловіки і 41 % ? жінки; 89,9% ? представники європеоїдної раси та 4,7% - негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої лінії склала 82 та 8 місяців для групи іматинібу та інтерферону відповідно. Середня тривалість лікування другої лінії терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримували терапію першої лінії іматинібом, середня добова доза становила 406 ±76 мг. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживання без прогресування захворювання. Прогресування було визначено як будь-яка з таких подій: прогресування до фази акселерації або бластного кризу, летальний наслідок, втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів у пацієнтів, які не досягли повної гематологічної відповіді, незважаючи на адекватне лікування.
Повна цитогенетична відповідь, гематологічна відповідь, молекулярна відповідь (оцінка мінімальної залишкової хвороби), час до фази акселерації або бластного кризу, а також виживання є основними вторинними кінцевими точками. Дані щодо відповіді на лікування наведені в таблиці 1.
Таблиця 1.
Терапевтичний ефект досліджуваного лікування у пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ (хронічний мієлобластний лейкоз) (дані за 84 місяці).
Найвищий терапевтичний ефект | Іматиніб | ІФН+Ara-C |
n=553 | n=553 | |
Гематологічна відповідь | ||
ПГР (повна гематологічна реакція) показник n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
[95% ДІ(довірчий інтервал)] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60 %] |
Цитогенетична відповідь | ||
Головний показник ефективності n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
[95% ДI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
Повна ЦгР (цитогенетична реакція) n (%) | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
Часткова ЦгР (ЧЦгР) n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
Молекулярна відповідь ** | ||
Головний показник ефективності за 12 місяців (%) | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
Головний показник ефективності за 24 місяці (%) | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
Головний показник ефективності за 84 місяці (%) | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
Дослідження 0110. Дані за 37 місяців. Хронічна фаза, невдала терапія інтерфероном (n=532) | Дослідження 0109. Дані за 40,5 місяця. Фаза акселерації (n=235) | Дослідження 0102. Дані за 38 місяців. Мієлоїдна бластна криза (n=260) | |
Гематологічна відповідь1 | % пацієнтів (ДІ95%) | ||
95% (92,3-96,3) | 71% (65,3-77,2) | 31% (25,2-36,8) | |
Повна гематологічна реакція (ПГР) | 95% | 42% | 8% |
Відсутність ознак лейкозу (ВЛ) | Не застосовувалось | 12% | 5% |
Повернення до хронічної стадії (ПХС) | Не застосовувалось | 17% | 18% |
Головна цитогенетична реакція2 | 65% (61,2-69,5) | 28% (22,0-33,9) | 15% (11,2-20,4) |
Взагалі | 53% | 20.4% | 7% |
(Підтверджено3) [95% ДІ] | (43%) [38,6-47,2] | (16%) [11,3-21,0] | (2%) [0,6-4,4] |
Частково | 12% | 7% | 8% |
1 Критерій гематологічної відповіді (всі відповіді підтверджуються у період ≥ 4 тижні) ПГР: дослідження 0110 [лейкоцити <10x109/л, тромбоцити <450x109/л, мієлоцити+метамієлоцити <5% в крові, відсутні в крові бласти та промієлоцити, базофіли <20%, не залучений екстрамедулярний гемопоез] та дослідження 0102 і 0109 [АЧН (абсолютне число нейтрофілів) ≥1,5x109/л, тромбоцити ≥100x109/л, відсутні бласти, бласти кісткового мозку < 5% та відсутність екстрамедулярної патології] ВЛ: критерії такі ж, як і для ПГР, але АЧН ≥1x109/л та тромбоцити ≥20x109/л (лише для 0102 та 0109); ПХС: <15% бластів кісткового мозку (КМ) та периферійної крові (ПК), <30% бласти+про мієлоцити у КМ та ПП, <20% базофілів у ПК, відсутність екстрамедулярної патології, окрім хвороб печінки та селезінки (лише для 0102 та 0109). 2 Критерії цитогенетичної відповіді Головна відповідь складається з повної та часткової реакцій: повна (0% Ph+ метафаз), часткова (1-35%) 3 Повна цитогенетична відповідь підтверджується шляхом проведення повторного цитогенетичного аналізу кісткового мозку мінімум через один місяць після первинного дослідження КМ. |
Дослідження ADE10 | |
Префаза | ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дні 3, 4, 5; МТС 12 мг спінально, день 1 |
Індукція ремісії | ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дні 7, 14; ІДА 8 мг/м2 в/в (0,5 год), дні 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м2 в/в (1 год) день 1; Ara-C 60 мг/м2 в/в, дні 22-25, 29-32 |
Консолідаційна терапія I, III, V | МТС 500 мг/м2 в/в (24 год), дні 1, 15; 6-МП 25 мг/м2 перорально, дні 1-20 |
Консолідаційна терапія II, IV | Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-5; VM26 60 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-5 |
Дослідження AAU02 | |
Індукційна терапія (вперше діагн.Ph+ГЛЛ) | Данорубіцин 30 мг/м2 в/в, дні 1-3, 15-16; ВКР 2 мг загальна доза в/в, дні 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м2 в/в, дні 1, 8; преднізон 60 мг/м2 перорально, дні 1-7, 15-21; ІДА 9 мг/м2 перорально, дні 1-28; МТС 15 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; метилпреднізолон 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22 |
Консолідаційна терапія (вперше діагн.Ph+ГЛЛ) | Ara-C 1,000 мг/м2/12 год в/в (3 год), дні 1-4; мітоксантрон 10 мг/м2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднізолон 40 мг спінально, день 1 |
Дослідження ADE04 | |
Префаза | ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1 |
Індукційна терапія I | ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; ВКР 2 мг в/в, дні 6, 13, 20; данорубіцин 45 мг/м2 в/в, дні 6-7, 13-14 |
Індукційна терапія II | ЦФ 1 г/м2в/в (1 год), дні 26, 46; Ara-C 75 мг/м2 в/в (1 год), дні 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м2 перорально, дні 26-46 |
Консолідаційна терапія | ДЕКС 10 мг/м2 перорально, дні 1-5; віндезин 3 мг/м2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м2в/в (24 год), день 1; етопозид 250 мг/м2 в/в (1 год) дні 4-5; Ara-C 2x 2 г/м2в/в (3 год, 12 год), день 5 |
Дослідження AJP01 | |
Індукційна терапія | ЦФ 1,2 г/м2в/в (3 год), день 1; данорубіцин 60 мг/м2 в/в (1 год), дні 1-3; вінкристин 1,3 мг/м2 в/в, дні 1, 8, 15, 21; преднізолон 60 мг/м2/день перорально |
Консолідаційна терапія | Курс альтернативної хіміотерапії: висока доза хіміотерапії з МТС 1 г/м2в/в (24 год), день 1 та Ara-C 2 г/м2в/в (12 год), дні 2-3, 4 цикли |
Підтримуюче лікування | ВКР 1,3 г/м2в/в, день 1; преднізолон 60 мг/м2 перорально, дні 1-5 |
Дослідження AUS01 | |
Індукційно-консолідаційна терапія | Схема гіпер-CVAD: ЦФ 300 мг/м2 в/в (3 год, 12 год), дні 1-3; вінкристин 2 мг в/в, дні 4, 11; доксорубіцин 50 мг/м2 в/в (24 год), день 4; ДЕКС 40 мг/день в дні 1-4 та 11-14, альтернативно з МТС 1 г/м2в/в (24 год), день 1, Ara-C 1 г/м2в/в (2 год, 12 год), дні 2-3 (всього 8 курсів) |
Підтримуюче лікування | ВКР 2 мг в/в в місяць протягом 13 місяців; преднізолон 200 мг перорально, 5 днів в місяць протягом 13 місяців. |
Всі схеми лікування включають призначення стероїдів для профілактики захворювань ЦНС. | |
Ara-C - цитозину арабінозид; ЦФ - циклофосфамід; ДЕКС - дексаметазон; МТС - метотрексат; 6-МП - 6-меркаптопурін; VM26 - теніпозид; ВКР - вінкристин; ІДА - ідарубіцин; в/в - внутрішньовенно. |
Найкраща відповідь | Всі дози (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%) |
Повна відповідь | 1 (0,7) |
Часткова відповідь | 98 (66,7) |
Стабілізація захворювання | 23 (15,6) |
Прогресування захворювання | 18 (12,2) |
Не піддається оцінці | 5 (3,4) |
Невідомо | 2 (1,4) |
Терапію повинен проводити лікар, який має досвід у лікуванні пацієнтів з гематологічними злоякісними пухлинами і злоякісними саркомами залежно від показань.
Для доз по 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) доступні таблетки по 400мг (неподільні).
Для доз, інших за 400 та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), доступні таблетки по 100 мг, що діляться.
Призначену дозу слід приймати перорально під час їди з великою кількістю води для запобігання шлунково-кишковим розладам. Дози по 400 та 600 мг приймати один раз на добу, тоді як дозу 800 мг потрібна розділити на два прийоми на день по 400 мг, зранку та ввечері.
Для пацієнтів, які не здатні ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ці таблетки можна розчинити в стакані мінеральної води чи яблучного соку. Необхідну кількість таблеток розчинити у відповідному об'ємі напою (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензію потрібно прийняти одразу після повного розчинення таблетки (таблеток).
Дозування для дорослих пацієнтів при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)
Рекомендована доза Неопаксу® становить 400 мг/день для дорослих хворих на ХМЛ у хронічній фазі. Хронічна фаза ХМЛ визначається при наявності таких критеріїв: <15% бластів у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові <20%, тромбоцитів >100 * 109/л.
Для дорослих пацієнтів у фазі акселерації рекомендована доза Неопаксу® становить 600мг на добу.
Фаза акселерації визначається наявністю будь-яких з таких бластів: бласти ?15%, але <30% в крові чи кістковому мозку, бласти та промієлоцити ?30% в крові чи кістковому мозку (за умови, що бластів < 30%), базофіли у периферичній крові ?20%, тромбоцити 100*109/л, які не пов'язані з терапією.
Рекомендована доза Неопаксу® при бластному кризі - 600мг на добу. Бластний криз визначається при кількості бластів ?30% в крові чи кістковому мозку чи при екстрамедулярній хворобі, крім гепатоспленомегалії.
Тривалість лікування. Під час клінічних досліджень лікування Неопаксом® продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування хвороби. Ефект при припиненні лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не був досліджений.
Питання про підвищення дози від 400мг до 600мг чи 800мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600мг до максимальної 800мг (призначають по 400мг двічі на день) для пацієнтів у фазі акселерації або у фазі бластного кризу можна розглядати за відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.
Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.
Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей
При дозуванні для дітей необхідно враховувати площу поверхні тіла (мг/м2). Доза 340 мг/м2 на добу рекомендована для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації (не перевищувати загальну дозу 800мг). Прийом препарату можливий один раз на день чи добову дозу можна розділити на два прийоми - зранку та ввечері. Рекомендовані дози наразі базуються на досвіді лікування невеликої кількості педіатричних пацієнтів. Досвід лікування дітей віком до 2 років відсутній.
Збільшення дози з 340 мг/м2 до 570 мг/м2 на добу (не перевищувати загальну дозу 800 мг) можливе для дітей за відсутності виражених побічних дій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, окрім пов'язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (у будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної чи цитогенетичної відповіді.
Пацієнти повинні підлягати пильному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.
Дозування приPh-позитивній (Ph+) гострій лімфобластомній лейкемії (ГЛЛ)
Рекомендована доза Неопаксу® для дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600мг на добу.
Гематологи при лікуванні цієї хвороби повинні контролювати терапію на всіх етапах догляду.
З огляду на існуючі дані, іматиніб показав ефективність і безпеку при прийомі по 600мг на добу в комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, об'єднання та утримання фаз хіміотерапії для дорослих пацієнтів з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ. Триваність терапії Неопаксом® може змінюватись відповідно до обраної програми лікування, але загалом довший прийом іматинібу показав кращі результати терапії.
Для дорослих пацієнтів з рецидивуючим чи резистентним Ph+ ГЛЛ дозування в кількості 600мг на добу як монотерапія є безпечним, ефективним і може бути призначеним доти, доки спостерігаються ознаки прогресування захворювання.
Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферуючих хворобах (МДС/МПХ)
Рекомендована доза Неопаксу® для дорослих пацієнтів з МДС/МПХ становить 400мг на добу.
Під час єдиного на сьогодні клінічного дослідження, лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігались ознаки прогресування захворювання. На момент аналізу середня тривалість лікування була 47 місяців (24 дні-60 місяців).
Дозування при гіпереозинофільному синдромі (ГЕС) та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ХЕЛ)
Рекомендована доза Неопаксу® для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100мг/день.
Підвищення дози 100 мг/день до 400мг/день можливе у разі відсутності побічних реакцій або недостатньої ефективності лікування.
Лікування повинно продовжуватись доти, доки пацієнт продовжує отримувати його переваги.
Дозування при метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах (ГІСП)
Рекомендована доза Неопаксу® для пацієнтів з неоперабельними та/чи метастатичними злоякісними ГІСП становить 400 мг/день.
Існує обмежена кількість даних про підвищення дози з 400мг/день до 600 чи 800мг/день для пацієнтів з прогресуванням при менших дозах.
Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів із ГІСП лікування іматинібом продовжувалось доти, доки спостерігалось прогресування захворювання. На час аналізу середня тривалість лікування складала 7 місяців (7 днів-13 місяців). Ефект від припинення лікування після досягнення відповіді не був досліджений.
Рекомендована доза Неопаксу® при ад'ювантному лікуванні для дорослих пацієнтів з подальшою резекцією ГІСП становить 400 мг/день. Оптимальна тривалість лікування поки що не визначена. Тривалість лікування під час клінічного випробування за цими показаннями, було 36 місяців.
Дозування при неоперабельній випираючій дерматофібросаркомі (ВДФС)
Рекомендована доза Неопаксу® для пацієнтів з ВДФС становить 800 мг/день.
Корекція дозування при побічних реакціях
Негематологічні побічні реакції
При виникненні тяжких негематологічних побічних реакцій при прийомі Неопаксу® лікування необхідно відкласти до покращення стану. Після цього лікування можна продовжити у міру необхідності залежно від тяжкості попереднього стану.
Якщо виникає підвищення кількості білірубіну більше ніж у 3 рази від встановленої верхньої межі норми (ULN) чи печінкових трансмітерів більше ніж у в 5 разів від ULN, то лікування іматинібом слід відкласти, поки кількість білірубіну не повернеться до кількості, меншої в 1,5 раза від ULN, та кількість печінкових трансмітерів до кількості, меншої в 2,5 раза від ULN. Лікування іматинібом можна продовжити далі за умови зменшення добової дози. Для дорослих дозу слід зменшити з 400 до 300 мг чи з 600 до 400 мг, чи з 800 до 600 мг на добу та для дітей - з 340 до 260 мг/м2 на добу.
Гематологічні побічні реакції
При розвитку вираженої нейтропенії чи тромбоцитопенії рекомендується знизити дозу чи припинити лікування, як вказано в таблиці нижче.
Таблиця 7.
Коригування дози при нейтропенії і тромбоцитопенії
Показання до лікування | Показники формули крові | Заходи | |
| АЧН <1,0×109 /л та/або рівень тромбоцитів | 1. Припинити введення іматинібу, доки не буде досягнуто абс. число нейтрофілів (АЧН) ≥ 1,5×109 /л і рівень тромбоцитів ≥75×109 /л. 2. Відновити терапію іматинібом у попередній дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції). | |
| АЧН <1,0×109/л та/або рівень тромбоцитів | 1. Припинити введення іматинібу, доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×109/л і рівень тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Відновити терапію іматинібом у попередній дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції). 3. У разі рецидиву при АЧН <1,0×109/л та/або рівні тромбоцитів <50×109/л повторити крок 1 і відновити терапію іматинібом в зниженій дозі 300 мг. | |
Хронічна фаза ХМЛ у дітей (доза 340 мг / м2) | АЧН <1,0×109/л та/або рівень тромбоцитів | 1. Припинити введення іматинібу доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×109/л і рівень тромбоцитів ≥75×109/л. 2. Відновити терапію іматинібом у попередній дозі (яка була до розвитку тяжкої небажаної реакції). 3. У разі рецидиву при АЧН <1,0×109/л та/або рівні тромбоцитів <50×109/л повторити крок 1 і відновити терапію іматинібом в зниженій дозі 260 мг/м2. | |
Гостра фаза ХМЛ і бластний криз і Ph + ГЛЛ (Початкова доза 600 мг) | аАЧН <0,5×109/л та/або рівень тромбоцитів <10×109/л | 1. Перевірити, чи цитопенія дійсно пов’язана з лейкозом (аспірація кісткового мозку або біопсія). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, зменшити дозу іматинібу до 400 мг. 3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, зменшити дозу далі до 300 мг. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити терапію іматинібом, доки не буде досягнуто АЧН ≥ 1×109/л і рівень тромбоцитів ≥ 20×109/л, а потім відновити терапію в дозі 300 мг. | |
Гостра фаза ХМЛ і бластний криз у дітей (початкова доза 340 мг/м2) | аАЧН <0,5×109/л та/або тромбоцити | 1. Перевірити, чи цитопенія дійсно пов’язана з лейкозом (аспірація кісткового мозку або біопсія). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, зменшити дозу іматинібу до 260 мг/м2. 3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, зменшити дозу далі до 200 мг/м2. 4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити терапію іматинібом, доки не буде досягнуто АЧН ≥ 1×109/л і рівень тромбоцитів ≥ 20×109/л, а потім відновити терапію в дозі 200 мг/м2 | |
ВДФС (доза 800 мг) | АЧН <1,0×109/ л та/або тромбоцити | 1. Припинити введення іматинібу доки не буде досягнуто АЧН ≥1,5×109/л і рівень тромбоцитів ≥75×109/ л. 2. Відновити терапію іматинібом в дозі 600 мг. 3. У разі рецидиву, коли АЧН <1,0×109/л та/або рівень тромбоцитів <50×109 /л, повторити крок 1 і відновити терапію іматинібом у зниженій дозі 400 мг. |
Дисфункція печінки | Функціональні проби печінки |
Легка | Загальний білірубін: 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (значення може бути нормальним або <ВМН, якщо загальний білірубін >ВМН) |
Середня | Загальний білірубін >1,5-3,0 ВМН; АСТ - будь-які значення |
Тяжка | Загальний білірубін > 3-10 ВМН; АСТ - будь-які значення |
Побічні реакції, про які повідомлялося частіше, ніж в поодиноких випадках, зазначені нижче за системно-органними класами і за частотою. Категорії частоти визначаються за такою шкалою: дуже поширені (? 1/10), поширені (? 1/100 до <1/10), непоширені (? 1/1000 до <1/100), рідкі (? 1/10000 <1/1000), дуже рідкі (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).
У кожній категорії за частотою побічні реакції представлені в порядку частоти виникнення, в першу чергу - дуже поширені.
Побічні реакції та їх частота, представлені в таблиці 9, базуються на основних дослідженнях з реєстрації.
Таблиця 9.
Побічні реакції в клінічних дослідженнях
Частота | Побічні реакції | ||
Інфекції та інвазії | |||
Не поширені | Оперізуючий лишай, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, флегмона, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис | ||
Рідкі | Грибкові інфекції | ||
Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включно з кістами та поліпами) | |||
Рідкі | Синдром лізису пухлини | ||
Порушення кровотворної та лімфатичної систем | |||
Дуже поширені | Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія | ||
Поширені | Панцитопенія, фебрильна нейтропенія | ||
Не поширені | Тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, збільшення лімфатичних вузлів | ||
Рідкі | Гемолітична анемія | ||
Порушення метаболізму та засвоєння поживних речовин | |||
Поширені | Анорексія | ||
Не поширені | Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія | ||
Рідкі | Гіперкаліємія, гіпомагніємія | ||
Психіатричні розлади | |||
Часті | Безсоння | ||
Нечасті | Депресія, зниження лібідо, неспокій | ||
Рідкі | Стан сплутаної свідомості | ||
Порушення з боку нервової системи | |||
Дуже часті | Головний біль2 | ||
Часті | Запаморочення, парестезії, порушення смаку, зниження чутливості | ||
Нечасті | Мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, люмбосакральний радикуліт, синдром Екбома (змучених ніг), тремор, крововиливи у мозок | ||
Рідкі | Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва | ||
Офтальмологічні розлади | |||
Часті | Набряк повік, підвищена сльозотеча, кон’юнктивальні кровотечі, кон’юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору | ||
Нечасті | Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, кровотечі зі склери, крововиливи у сітківку, блефарит, набряк макули | ||
Рідкі | Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва | ||
Порушення з боку органів слуху та рівноваги | |||
Нечасті | Запаморочення, шум у вухах, втрата слуху | ||
Розлади з боку серця | |||
Нечасті | Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легенів | ||
Рідкі | Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардит | ||
Судинні порушення4 | |||
Часті | Еритема, кровотечі | ||
Нечасті | Гіпертонія, гематома, субдуральна гематома, похолодіння кінцівок, гіпотензія, феномен Рейно | ||
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | |||
Поширені | Задишка, носова кровотеча, кашель | ||
Не поширені | Плевральний випіт5, біль в горлі та гортані, фарингіт | ||
Рідкі | Плевритичний біль, фіброз легенів, легенева гіпертензія, легенева кровотеча | ||
Шлунково-кишкові порушення | |||
Дуже поширені | Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі6 | ||
Поширені | Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит | ||
Не поширені | Стоматит, виразки в ротовій порожнині, шлунково-кишкові кровотечі7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит | ||
Рідкі | Коліт, непрохідність кишечнику, запальні захворювання кишечнику | ||
Порушення з боку гепатобіліарної системи | |||
Поширені | Підвищення рівня печінкових ферментів | ||
Не поширені | Гіпербілірубінемії, гепатит, жовтяниця | ||
Рідкі | Печінкова недостатність8, некроз печінки | ||
Шкірні порушення та порушення підшкірної клітковини | |||
Дуже поширені | Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип | ||
Поширені | Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції світлочутливості | ||
Не поширені | Гнійничковий висип, забій, підвищення пітливості, кропив’янка, екхімози, підвищена схильність до забоїв, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхорексис, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання | ||
Рідкі | Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), знебарвлення нігтів, набряк Квінке, везикулярний висип, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) | ||
Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини | |||
Дуже поширені | М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, в тому числі міалгія, артралгія, кістковий біль9 | ||
Поширені | Набряк суглобів | ||
Не поширені | Скутість суглобів та м’язів | ||
Рідкі | М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія | ||
Ниркові порушення та розлади сечовидільної системи | |||
Не поширені | Біль в ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, збільшення частоти сечовипускання | ||
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз | |||
Не поширені | Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярні менструації, сексуальна дисфункція, біль в сосках, збільшення грудей, набряк мошонки | ||
Рідкі | Жовте тіло з геморагічним вмістом/геморагічна кіста яєчника | ||
Загальні розлади | |||
Дуже поширені | Затримка рідини і набряки, втома | ||
Поширені | Слабкість, гіпертермія, анасарка, озноб, скутість | ||
Не поширені | Біль у грудях, нездужання | ||
Дослідження | |||
Дуже поширені | Збільшення маси тіла | ||
Поширені | Зменшення маси тіла | ||
Не поширені | Підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня креатинфосфокінази крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення рівня лужної фосфатази крові | ||
Рідкі | Підвищення рівня амілази крові |
1 Пневмонії найчастіше зареєстровані у пацієнтів з трансформованими ХМЛ та в пацієнтів з ГІСП.
2 Головний біль був найбільш поширеним серед хворих з ГІСП.
3 За даними аналізу пацієнт-рік, серцеві явища, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігалися у пацієнтів з трансформованими ХМЛ, ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.
4 Еритема була найбільш поширеною у хворих з ГІСП, а кровотечі (гематоми, крововиливи) були найбільш поширеними у пацієнтів з ГІСП і трансформованими ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC).
5 Плевральний випіт спостерігався частіше у пацієнтів з ГІСП і трансформованими ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC), ніж у пацієнтів з хронічною ХМЛ.
6, 7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі найбільш часто спостерігалися у пацієнтів з ГІСП.
8 Було зареєстровано декілька летальних випадків печінкової недостатності і некрозу печінки.
9 М'язово-скелетний біль та пов'язані події частіше спостерігалися у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСП.
Нижчезазначені типи реакцій були зареєстровані переважно на основі з постмаркетингового досвіду застосування іматинібу, що включає спонтанні повідомлення про клінічні випадки, а також серйозні небажані явища з поточних досліджень, розширених програм доступу, клінічної фармакології та пошукових досліджень для несхвалених показань. Оскільки такі реакції реєструють в популяції невизначеного масштабу, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із впливом іматинібу.
Таблиця 10.
Побічні реакції за даними постмаркетингових звітів
Частота | Побічні реакції | ||||||||
Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включно з кістами та поліпами) | |||||||||
Невідомо | Кровотеча з пухлини / некроз пухлини | ||||||||
Імунологічні порушення | |||||||||
Невідомо | Анафілактичний шок | ||||||||
Порушення з боку нервової системи | |||||||||
Невідомо | Набряк мозку | ||||||||
Офтальмологічні порушення | |||||||||
Невідомо | Крововилив у склисте тіло | ||||||||
Серцеві порушення | |||||||||
Невідомо | Перикардит, тампонада серця | ||||||||
Судинні порушення | |||||||||
Невідомо | Тромбоз/емболія | ||||||||
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння | |||||||||
Невідомо | Гостра дихальна недостатнітсь1, інтерстиційні захворювання легень | ||||||||
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | |||||||||
Невідомо | Тонко/товстокишкова непрохідність, перфорація шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт | ||||||||
Шкірні порушення та порушення підшкірної клітковини | |||||||||
Невідомо | Долонно-підошовна еритродизестезія | ||||||||
Невідомо | Ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай | ||||||||
Невідомо | Токсичний епідермальний некроліз | ||||||||
Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини | |||||||||
Невідомо | Асептичний некроз/некроз стегнової кістки | ||||||||
Невідомо | Затримка росту в дітей |
1 Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми захворюваннями.
Зміни в лабораторних показниках
Гематологія
При ХМЛ у всіх дослідженнях постійно відзначалися цитопенії, особливо нейтропенія і тромбоцитопенія, із припущенням, що більш висока частота спостерігається при високих дозах ? 750 мг (фаза І досліджень). Проте поява цитопенії також чітко залежить від стадії захворювання, частота 3 і 4 ступеня нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 х 109/л) і тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) приблизно в 4-6 разів вища у фазі бластного кризу та фази акселерації (59-64% і 44-63% для нейтропенії і тромбоцитопенії відповідно) порівняно з пацієнтами з вперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі (16,7 % нейтропенія і 8,9% тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 класу (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 109/л) спостерігалися в 3,6% і <1 % пацієнтів відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцитопенії зазвичай коливається від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів відповідно. Подібні реакції можна контролювати зазвичай шляхом зниження дози або тимчасового припинення лікування іматинібом, але лише у поодиноких випадках може виникнути необхідність постійного припинення лікування. У дітей, хворих на ХМЛ, найбільш частими проявами токсичності були цитопенії 3 або 4 ступеня, включно з нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією. Вони переважно спостерігаються протягом перших кількох місяців терапії.
У ході дослідження у пацієнтів із неоперабельними і/або метастатичними ГІСП анемії 3 і 4 ступеня були зареєстровані в 5,4% і 0,7% пацієнтів відповідно, що може бути пов'язано зі шлунково-кишковими або власне пухлинними кровотечами, принаймні в деяких з цих пацієнтів. 3 і 4 класи нейтропенії були зареєстровані у 7,5% і 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня - у 0,7% хворих. Жоден пацієнт не мав 4 класу тромбоцитопенії. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів відбувалося переважно протягом перших шести тижнів терапії з відносно стабільними значеннями після цього.
Значне підвищення рівня трансаміназ (<5%) або білірубіну (<1%) відзначалося у хворих на ХМЛ і зазвичай піддавалося корекції шляхом зменшення дози або переривання терапії (середня тривалість таких епізодів становила близько тижня). Лікування було остаточно припинено внаслідок порушення лабораторних печінкових показників менш ніж в 1% хворих на ХМЛ. У пацієнтів з ГІСП (дослідження B2222) спостерігалося підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 і 4 ступеня (6,8%) і рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) 3 і 4 ст?
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.