Ксарелто таблетки покрытые оболочкой 10мг №10 (64310)

Действующее вещество: ривароксабан.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER - с другой.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r = 0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 с (вихідні значення до проведення втручання: 12-15 с).

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте, у разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.

В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов'язаного з ВТЕ) - заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов'язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки - масивні кровотечі - була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан

10 мг та еноксапарин 40 мг.

Таблиця 1.
Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Програма клінічних досліджень Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто® як лікарського засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг
1 раз на добу.

У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (? 2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0-3,0.

У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Лікарський засіб Ксарелто® у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.

У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічними проявами, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні Einstein Choice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА бо нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6-12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати радомізації (медіана: 351 день). Дію лікарського засобу Ксарелто® у дозі
20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності
(р < 0,0001) (показник «не поступається»); відношення ризиків: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (показник «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95 % ДІ (довірчий інтервал): 0,47-0,95), номінальне значення р = 0,024] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3 % часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4 %, 60,1 % і 62,8 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0-3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,932 для взаємодії). В межах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95 % ДІ: 0,35-1,35).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.


Таблиця 2.
Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT

а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього - антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443 - 1,042), р=0,076 («перевершує»).

У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/ антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності [р = 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749-1,684)]. Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95 % ДІ: 0,633-1,139), номінальне значення р = 0,0275]. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0-3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,082 для взаємодії). В межах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ: 0,277-1,484).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значимі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [10,3 % (249/2412)], ніж в групі, що отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95 % ДІ: 0,308-0,789).


Таблиця 3.
Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього - антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749-1,684).

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).


Таблиця 4.
Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього - антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661-1,186).

Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95 % ДІ: 0,614-0,967), номінальне значення р = 0,0244].

У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, що лікувались ривароксабаном в дозі 20 мг один раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у хворих, що отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, ніж у пацієнтів, що лікувались плацебо.


Таблиця 5.
Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг один раз на добу.
* р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087-0,393).

У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) лікарський засіб Ксарелто® у дозах 20 мг та
10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто® у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.


Таблиця 6.
Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice

* р < 0,0001 («перевершує») Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20-0,59);
** р < 0,0001 («перевершує») Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14-0,47) ;
+ Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номінальне);
++ Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (номінальне).

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ - 1,4 %, летальних наслідків з усіх причин - 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ВТЕ та летальних наслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40?1.50), 0,91 (95 %ДІ 0,54-1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24-1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 - варфарину (МНВ 2,0-3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відклала зобов'язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або декількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів.

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов'язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання лікарського засобу у дітей дивись розділ «Діти».

всасывания

Ривароксабан быстро всасывается максимальные концентрации (Смax) достигается через

2-4 часа после приема.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после перорального применения дозы 10 мг высока (80-100%) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация - время) и Cмax ривароксабана. Ксарелто®, таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой дозе около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выраженным при приеме препарата натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда изменчивость экспозиции является высокой (70%).

Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предсказуем, дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.

распределение

Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основными связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы)

Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выводе ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до

9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.

Разные весовые категории. Слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто® противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающиеся коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина <15 мл / мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл / мин. Ксарелто® следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования - 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг / л, соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки) . Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - от 3 до 4 сек / (100 мкг / л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на базовые уровни фактора Ха и ПЧ влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация-ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксично, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамической действием ривароксабана.

Не зарегистрирована влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Повышенная чувствительность к ривароксабана или к вспомогательным веществам препарата.

Клинически значимая активное кровотечение.

Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозга или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутришньоспинальни или внутрицеребральном сосудистые аномалии.

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или когда нефракционированный гепарин назначают в дозе, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети в возрасте до 18 лет.

Беременность и кормление грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ингибиторы CYP3A4 и P? Gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами ВИЧ протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. Раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), что является мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирует изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Такое увеличение не считается клинически значимым (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) ). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза - 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0-3,0) на ривароксабан

(20 мг) или ривароксабана (20 мг) в варфарин (МНО 2,0-3,0) протромбиновое время и МНО (тест Neoplastin) увеличивались более аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С min ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие препараты сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не угнетает и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, Hep Test) является предсказуем, с учетом механизма действия ривароксабана (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазолом и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Пациентам с риском развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические препараты ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови

• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другой желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, может потенциально приводить к геморрагических осложнений (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

• сосудистой ретинопатии;

• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Хирургические вмешательства при переломах бедра

Ривароксабан не изучались в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Cпинномозкова (эпидуральная / спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или выполнении спинальной / эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, принимающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не воспринимать течение первых 6:00 после удаления эпидурального катетера.

В случае травматического пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто®

10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнуто адекватного гемостаза, и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Информация о Вспомогательные вещества
Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Дозування
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів

Рекомендована доза становить 10 мг ривароксабану перорально 1 раз на добу. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.

· Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.
· Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу, як і до пропуску прийому таблетки.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого - по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати для пацієнтів з ТГВ чи ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція або травма). Довгострокову терапію слід призначати для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, що не пов'язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА, пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосування лікарського засобу Ксарелто® 10 мг один раз на добу з метою профілактики, може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто® 20 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі пропуску прийому таблетки лікарського засобу Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг лікарського засобу двічі на добу (1-21 день) пацієнт повинен негайно прийняти таблетку лікарського засобу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на добу пацієнту слід прийняти таблетку лікарського засобу Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®
У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування лікарського засобу Ксарелто® слід починати при досягненні показника МНВ ? 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К
Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам'ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з Ксарелто®, допоки показник МНВ не буде становити ? 2.

Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує лікарський засіб Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®
Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти
Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.


Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок
Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

· Для профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів: при призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
· Для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: при призначенні пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) ступеня: протягом перших 3 тижнів повинні отримувати лікарський засіб Ксарелто® по 15 мг двічі на добу. Надалі, при рекомендованій дозі 20 мг один раз на добу, слід розглянути зниження дози з 20 мг до 15 мг один раз на добу, якщо оцінений ризик кровотечі перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда - П'ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування
Для перорального застосування.

Лікарський засіб Ксарелто®, 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м'якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.

Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонду у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто®. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою (див. розділ «Фармакокінетика»).


Діти.
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто® дітям до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу дітям до 18 років.

Зафиксировано редкие случаи передозировки до 600 мг без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Не существует специфического антидота, который противодействует фармакодинамических эффектов ривароксабана.

При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или остановить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивной кровотечения из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения прокоагулянтные препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако опыт применения этих средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должно осуществляться и титрования должно проводится в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Безпеку лікарського засобу Ксарелто® оцінювали у ході 13 дослідженнях фази ІІІ за участі 53103 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном (див. таблицю 7).


Таблиця 7.
Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування в дослідженнях фази ІІІ.

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побічних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).


Таблиця 8.
Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом дослідження фази ІІІ

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.
** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

Нижче у таблиці 9 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні лікарського засобу Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації систем органів (MedDRA). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (? 1/10); часто (? 1/100 -
< 1/10); нечасто (? 1/1000 - < 1/100); поодинокі (? 1/10000 - <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).


Таблиця 9.
Усі побічні реакції, відмічені у пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді*

A Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.
B Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.
С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).
* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору побічних реакцій. Оскільки частота побічних реакцій не збільшилась та не було ідентифіковано нових побічних реакцій дані дослідження COMPASS не було включено для розрахунку частоти у даній таблиці.


Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез'ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Риск развития кровотечений.

Определенные категории пациентов, по указанным ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти меры могут осуществляться путем регулярных медицинских осмотров, тщательного наблюдения за дренированием хирургических ран и периодического контроля уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга эго экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл / мин (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл / мин), которые попутно применяют препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность
Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® беременными женщинами не изучали.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительный риск кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применения Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

кормление грудью
Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения / удержание вот терапии.

фертильность
Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Способностью влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ксарелто® проявляется незначительное влияние на способное управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Категория отпуска. По рецепту.

Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.