Кораксан таблетки 7.5мг №56 (31936)

Діюча речовина: ivabradine.

1 таблетка містить 5 мг івабрадину, що відповідає 5,39 мг івабрадину гідрохлориду, або 7,5 мг івабрадину, що відповідає 8,085 мг івабрадину гідрохлориду.

Допомiжнi речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Плівкова оболонка: гліцерин, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), макрогол 6000, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кораксан® 5 мг: таблетка продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обеих краях и тиснением «5» с одной стороны и « » - с другой.

Кораксан® 7,5 мг: таблетка треугольной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением «7.5» с одной стороны и « » ? с другой.

Механізм дії.

Івабрадин - це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти.

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд./хв. (див. розділ «Побічні реакції»).

При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах (5-7,5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд./хв. у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

· у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;

· у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека.

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у ході п'яти подвійних сліпих рандомізованих досліджень (три порівняно з плацебо та по одному з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням впродовж 3-4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на добу були доведені у ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 с. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ? 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг двічі на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Дослідження з вивчення ефективності продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3-4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов'язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС х систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік за участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10 917 осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії (86,9 % пацієнтів отримували ?-блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності (СН). Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами івабрадину або плацебо як у загальній популяції (відносний ризик [ВР] 1,00; p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ? 70 уд./хв. (ВР 0,91; p = 0,17). Проте у групі хворих із ЧСС ? 70 уд./хв., які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв'язку з летальним та нелетальним ІМ зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин - на 30 % (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів із симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилася на 24 % у групі івабрадину (p = 0,05). Ця перевага була зумовлена в основному значним зменшенням частоти госпіталізацій внаслідок ІМ (42 %; p = 0,021). Зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з летальним та нелетальним ІМ було ще суттєвішим (73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС ? 70 уд./хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та смертності за участю 19 102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищим дозуванням, ніж затверджене (початкова доза - 7,5 мг двічі на добу [5 мг двічі на добу для пацієнтів віком старше 75 років], та титрація дози до 10 мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення комбінованої первинної кінцевої точки групи івабрадину порівняно з групою плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9 % пацієнтів групи івабрадину (2,1 % в групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n = 12 049) (3,4 % випадків на рік проти 2,9 %, ВР 1,18; р = 0,018); але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ? І такого ефекту виявлено не було (n = 14 286) (ВР 1,11; р = 0,110).

Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.

SHIFT - багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з вивчення захворюваності та смертності, яке включало 6505 дорослих пацієнтів з стабільною хронічною СН (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ? 35 %). У дослідженні брали участь хворі на систолічну ХСН II-IV функціональних класів (за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) тривалістю ? 4 тижнів та ЧСС ? 70 уд./хв. у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування ?-блокаторів (89 %), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) і антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Медіана спостереження - 22,9 місяця. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд./хв. порівняно з вихідним значенням 80 уд./хв. Різниця у ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд./хв. після 28 днів прийому, 9,1 уд./хв. - 12 місяців та 8,3 уд./хв. - 24 місяців.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних подій та госпіталізація з приводу погіршення СН) на 18 % (ВР 0,82, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,75-0,90; p < 0,0001). Абсолютне зменшення ВР становило 4,2 %. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. Результати комбінованої первинної кінцевої точки головним чином були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН (абсолютне зменшення ВР - 4,7 %) та смертей від СН (абсолютне зменшення ВР - 1,1 %).

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, ії компоненти та вторинні кінцеві точки

Івабрадин (N = 3241) n (%)
Плацебо (N = 3264)
n (%)
ВР

(95 % ДІ)

p-значення

Комбінована первинна кінцева точка
793 (24,47)
937 (28,71)
0,82 (0,75-0,90)
< 0,0001

Компоненти первинної кінцевої точки:

· смерть внаслідок серцево-судинних подій;

· госпіталізація з приводу погіршення СН

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 (0,80-1,03)

0,74 (0,66-0,83)

0,128

< 0,0001

Інші вторинні кінцеві точки:

· смерть з будь-якої причини;

· смерть, викликана СН;

· госпіталізації з будь-якої причини;

· госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 (0,80-1,02)

0,74 (0,58-0,94)

0,89 (0,82-0,96)

0,85 (0,78-0,92)

0,092

0,014

0,003

0,0002

Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

В підгрупі пацієнтів із ЧСС ? 75 уд./хв. (n = 4150) спостерігалось значне зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки на 24 % (ВР 0,76, 95 % ДІ 0,68-0,85; p < 0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи смерть з будь-якої причини (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,72-0,96; p < 0,0109) і смерть внаслідок серцево-судинних подій (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,71-0,97; p < 0,0166). Профіль безпеки івабрадину в цій підгрупі пацієнтів відповідає такому для загальної популяції.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію ?-блокаторами (ВР 0,85, 95 % ДІ 0,76-0,94). В підгрупі пацієнтів із ЧСС ? 75 уд./хв., які приймали ?-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (ВР 0,97, 95 % ДІ 0,74-1,28) та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу погіршення СН (ВР 0,79, 95 % ДІ 0,56-1,10) або смерть від СН (ВР 0,69, 95 % ДІ 0,31-1,53).

У 887 (28 %) хворих групи івабрадину відмічалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24 %) пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-енантіомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом івабрадину есть N-десметильований дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность івабрадину составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Чтобы избежать інтраіндивідуальних колебаний концентрации івабрадину в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70 % івабрадину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При продолжительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме составляет приблизительно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации равной 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом івабрадину является его N-десметильований дериват (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации івабрадину гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, достоверно не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию івабрадину в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения івабрадину составляет 2 часа (70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), и эффективный период полувыведения ? 11 часов. Общий клиренс івабрадину - 400 мл/мин, а почечный клиренс івабрадину - 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Примерно 4 % активного вещества выводятся через мочу в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика івабрадину для доз 0,5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15?60 мл/мин) на кинетику івабрадину является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса івабрадину и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC івабрадину и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных относительно фармакокинетики івабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным; у больных на тяжелую печеночную недостаточность эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации івабрадину и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации івабрадину в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация івабрадину в плазме может быть обусловлено использованием івабрадину в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении івабрадину в комбинации с ингибиторами CYP3A4 средней силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Кораксан® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ? 70 уд./мин. Препарат следует назначать:

пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению ??адреноблокаторов;
в комбинации с ?-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы ?-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомною хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ? 70 уд./мин.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.

ЧСС в состоянии покоя < 70 уд./мин. к началу лечения.

Кардиогенный шок.

Острый инфаркт миокарда.

Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Синдром слабости синусового узла.

Синоатриальная блокада.

Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно при помощи искусственного водителя ритма).

Нестабильная стенокардия.

AV-блокада III степени.

Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторов CYP3A4 умеренного действия, имеющие свойства снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность, период кормления грудью и женщинам детородного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

· кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

· некардіоваскулярні: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения івабрадину и кардиоваскулярных и некардіоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усиливать пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может повлечь за собой возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемию может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с івабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию івабрадину в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации івабрадину в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение івабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сутки) и джозаміцин (по 1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию івабрадину в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация івабрадину с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации івабрадину (в 2?3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение івабрадину и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и івабрадину вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол). Одновременное применение с івабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с івабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, вследствие чего возникнет необходимость корректировать дозу івабрадину. При одновременном использовании івабрадину в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация івабрадину снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения івабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику івабрадину таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, ?-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботичними препаратами.

Кораксан® назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Кораксан® 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Кораксан® 7,5 мг не подлежит разделу.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведения титрації дозировка рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза івабрадину не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу івабрадину можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

при отсутствии улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием івабрадину следует прекратить.

Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./мин. в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки (1/2 таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин. или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза івабрадину составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки в случае, если во время лечения івабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд./мин. в состоянии покоя; или дозу следует снизить до 2,5 мг дважды в сутки (? таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин. в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./мин., дозу івабрадину 5 мг дважды на сутки оставляют неизменной.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./мин. в покое или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении івабрадину по 7,5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС является постоянно > 60 уд./мин. в состоянии покоя, у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей более крупной.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд./мин. или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть ? таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также возможность значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Передозировка івабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Ивабрадин изучалась в ходе клинических исследований с участием примерно 45 000 человек.

наиболее Частые побочные реакции івабрадину - зрительные феномены (фосфени) и брадикардия являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявляться следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100, < 1/10); нечасто (? 1/1000, < 1/100); редко (? 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информацией).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, достоверно связано с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанная с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфени). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, надшлуночкова экстрасистолия. Очень редко: АV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое кровяное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связана с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; усталость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, достоверно связано с брадикардией.

Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфени) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфени также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопічний эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфени возникают преимущественно на протяжении первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкую или умеренную интенсивность фосфенів. Все фосфени проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациентов нуждались изменений обычной деятельности или отмены лечения из-за возникновения фосфенів.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ? 40 уд./мин. имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску в 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15-1,39.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в післяреєстраційний период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя «польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується < 50 уд./хв., або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії. Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення «користь/ризик».

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з AV-блокадою II ступеня. Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд./хв. (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується < 50 уд./хв. або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд./хв. або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовувати івабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпечність використання івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились.

Візуальна функція. Є дані, що івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакодинаміка»). На сьогодні немає доказів щодо токсичної дії івабрадину на сітківку, проте невідомо, як він впливає на сітківку при тривалому застосуванні (більш ніж один рік). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення візуальної функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтами з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня тяжкості таким хворим слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Доказів щодо ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином, немає. Проте у зв'язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендований ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження SHIFT у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.



Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку. Під час лікування жінкам дітородного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Годування грудьми. Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування грудьми протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування грудьми та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.

Діти. Немає даних щодо застосування препарату дітям.

Срок годности. 3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Категория отпуска. По рецепту.