Показники впливу целекоксибу збільшуються приблизно пропорційно до дози після застосування 200 мг препарату 2 рази на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким розподілом та високим рівнем зв'язування з білками. Целекоксиб метаболізується головним чином CYP2C9 з періодом напіввиведення приблизно 11годин.
Абсорбція.
Пікові рівні целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як максимальні рівні препарату у плазмі крові (Cmax), так і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні до дози; при вищих дозах значення Cmax та AUC збільшуються сублінійно (див. розділ «Вплив прийому їжі»). Дослідження абсолютної біодоступності препарату не проводили. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається на п'ятий деньабо раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці1.
Середні (коефіцієнт варіації, %) значення фармакокінетичних параметрів | ||||
Cmax, нг/мл | Tmax, год | Ефективний t1/2, год | Vss/F, л | CL/F, л/год |
705 (38) | 2,8 (37) | 11,2 (31) | 429 (34) | 27,7 (28) |
- Вплив прийому їжі.
При застосуванні капсул препарату Целебрекс® з їжею з високим вмістом жирів пікові рівні препарату у плазмі крові спостерігались із затримкою приблизно на 1-2 години з підвищенням загальної абсорбції (AUC) від 10% до 20%. При застосуванні препарату натще у дозах понад 200 мг спостерігається сублінійне збільшення значень Cmax та AUC, що пов'язують з низькою розчинністю препарату у водному середовищі.
Одночасне застосування препарату Целебрекс® з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зниженням показника Cmax на 37% та AUC на 10%. Целебрекс® у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Для покращення всмоктування вищі дози (400 мг 2 рази на добу) слід застосовувати разом з їжею.
У здорових дорослих добровольців загальний вплив при системному застосуванні (AUC) целекоксибу не відрізнявся при проковтуванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюре. Після прийому вмісту капсули з яблучним пюре не спостерігали жодних значущих змін показників Cmax, Tmax або t1/2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл.
У здорових добровольців при застосуванні в клінічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв'язується з білками (приблизно на 97%). Дослідженняinvitroдоводять, що целекоксиб зв'язується головним чином з альбуміном та меншою мірою - з ?1-кислотним глікопротеїном. Видимий об'єм розподілу у стані рівноваги становить приблизно 400 л, що вказує на широкий розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб не демонструє переважного зв'язування з еритроцитами.
Виведення.
-Метаболізм.
Метаболізм целекоксибу головним чином здійснюється за допомогою CYP2C9. У плазмі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон'югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.
-Екскреція.
Целекоксиб виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму та лише невелика кількість (менше 3%) незміненого препарату виводиться з сечею та калом. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57% дози виводилося з калом і 27% - із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73% дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11годин за умов застосування натще. Кліренс плазми крові становить близько 500 мл/хв.
Окремі групи пацієнтів.
-Пацієнти літнього віку.
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40% вища і AUC - на 50% вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
-Діти.
У клінічному дослідженні у 152 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою тіла ?10 кг з ураженням одного чи багатьох суглобів або з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту оцінювалась фармакокінетика рівноважного стану після застосування целекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакокінетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (нескоригований за масою тіла) при пероральному застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно до збільшення маси тіла, причому прогнозувалося, що у пацієнтів з масою тіла 10 та 25 кг кліренс буде меншим на 40% та 24% відповідно порівняно з дорослим пацієнтом з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.
Застосування капсул целекоксибу по 50 мг 2 рази на добу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла ?12 та ?25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла >25 кг має забезпечити подібну концентрацію целекоксибу у плазмі крові до тієї, що спостерігалася під час клінічного дослідження, в якому було продемонстровано не меншу ефективність целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)Досліджень застосування целекоксибу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили і також не проводили дослідження тривалістю більше 24 тижнів.
-Расова приналежність.
Враховуючи результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень, було зроблено припущення, що значення AUC целекоксибу в представників негроїдної раси на 40% вища, ніж у представників європеоїдної раси. Пояснення та клінічна значущість цих результатів невідомі.
-Порушення функції печінки.
Фармакокінетичне дослідження у пацієнтів з легким (класА за класифікацією Чайлда?П'ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлда?П'ю) порушенням функції печінки показало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані підвищується приблизно на 40% та 180% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями групи контролю. Тому рекомендовану добову дозу препарату Целебрекс® в капсулах слід зменшити приблизно на 50% при застосуванні пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (класВ за класифікацією Чайлда?П'ю). Досліджень у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (класС за класифікацією Чайлда?П'ю) не проводили. Застосування препарату Целебрекс® у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
-Порушення функції нирок.
Згідно з результатами перехресних досліджень, AUC целекоксибу у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60мл/хв) була приблизно на 40% менша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого зв'язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю не проводили. Подібно до інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), Целебрекс® не рекомендований для застосування у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).
Дослідження взаємодії лікарських засобів.
Дослідженняin vitroсвідчать, що целекоксиб не є інгібітором цитохрому P450 2C9, 2C19 або 3A4. Дослідженняіn vivo показали наступне.
- Аспірин.
При застосуванні НПЗП з аспірином ступінь їх зв'язування з білками знижувався, хоча кліренс незв'язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Клінічно значущі взаємодії НПЗП з аспірином (див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
-Препарати літію.
У дослідженні, яке проводили з участю здорових добровольців, середні рівноважні рівні літію у плазмі крові підвищувалися приблизно на 17% у тих пацієнтів, які застосовували 450 мг препарату літію 2 рази на добу в комбінації з препаратом Целебрекс® у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з тими, хто застосовував тільки препарат літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
-Флуконазол.
Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до двократного підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P4502C9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
-Інші лікарські засоби.
Були проведені дослідженняinvivo щодо вивчення впливу целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), фенітоїну та толбутаміду, але клінічно значущих взаємодій виявлено не було.
Фармакогеноміка.
У окремих пацієнтів з генетичним поліморфізмом (гомозиготністю за CYP2C9*2 та поліморфізмом CYP2C9*3) спостерігається зниження активності CYP2C9, що призводить до зниження ферментативної активності. Обмежені дані, опубліковані у чотирьох звітах, які включали загалом 8пацієнтів, гомозиготних за CYP2C9*3/*3, показали, що у цих пацієнтів системні рівні целекоксибу були в 3-7 разів вищими порівняно з пацієнтами з генотипами CYP2C9*1/*1 та *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу у пацієнтів з іншими поліморфізмами CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 та*11, не оцінювалася. За розрахунками, частота гомозиготного генотипу *3/*3 становить від 0,3% до 1,0% для різних етнічних груп (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У ході подвійно сліпого рандомізованого контрольованого дослідження (PRECISION; NCT00346216) комплексної безпеки для серцево-судинної системи у пацієнтів із остеоартритом (ОА) та ревматоїдним артритом (РА) із серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх розвитку порівнювався целекоксиб із напроксеном та ібупрофеном. Пацієнти були рандомізовані для отримання початкової дози 100 мг целекоксибу двічі на добу, 600 мг ібупрофену тричі на добу або 375мг напроксену двічі на добу з можливістю збільшення дози за необхідності для лікування болю.
Для оцінювання не меншої ефективності (80%) експертами робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) була визначена первинна комбінована кінцева точка, що включала в себе смерть через серцево-судинні захворювання (включаючи смерть від крововиливів), нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт. Усім пацієнтам було призначено у відкритому режимі езомепразол (20-40 мг) як гастропротектор. Рандомізація в групи лікування була стратифікована за вихідним рівнем застосуванням низьких доз аспірину.
Додатково проводилося 4-місячне дослідження(PRECISION-ABPM) для оцінювання впливу трьох вищезазначених препаратів на артеріальний тиск, вимірюваний під час амбулаторного моніторингу.
Целекоксиб у дозі 100 мг двічі на добу порівняно з напроксеном або ібупрофеном у відповідних дозах відповідав попередньо визначеним критеріям не меншої ефективності (p<0,001 для не меншої ефективності в обох порівняннях) для вищезазначеної комбінованої кінцевої точки, визначеної APTC.
При аналізі популяції пацієнтів з призначеним лікуванням протягом 30 місяців смертність з усіх причин становила 1,6% у групі целекоксибу, 1,8% у групі ібупрофену та 2,0% у групі напроксену.
Оскільки збільшення дози целекоксибу до 200 мг двічі на добу відбулося у порівняно невеликої частки від загальної кількості пацієнтів, що приймали целекоксиб (5,8%), результати дослідження PRECISION не є прийнятними для визначення відносної безпеки для серцево-судинної системи застосування целекоксибу в дозі 200 мг двічі на добу порівняно з ібупрофеном і напроксеном у відповідних дозах.
У додатковому дослідженні PRECISION-ABPM за участю 444 пацієнтів, станом на четвертий місяцьзастосування целекоксибу в дозі 100 мг двічі на добу знижувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 0,3 мм рт.ст., тоді як застосування ібупрофену та напроксену у відповідних дозах підвищувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 3,7 і 1,6 мм рт.ст. відповідно. Ці зміни призвели до статистично та клінічно значущої різниці в 3,9 мм рт.ст. (р=0,0009) між целекоксибом та ібупрофеном і статистично незначущої різниці в 1,8(р=0,119) ммрт.ст. між целекоксибом і напроксеном.
Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препарату, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак, інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, що можуть бути пов'язаними з використанням препарату, і для отримання приблизних показників частоти.
Серед пацієнтів, які застосовували Целебрекс® під час контрольованих клінічних досліджень, які проводили до виходу препарату на ринок, близько 4250пацієнтів мали остеоартрит, близько 2100пацієнтів мали ревматоїдний артрит, та близько 1050пацієнтів мали післяопераційний біль. Більше ніж 8500пацієнтів застосовували Целебрекс® у загальній добовій дозі 200мг (100мг 2 рази на добу або 200мг 1раз на добу) або більше, у тому числі більше 400пацієнтів у дозі 800мг (400мг 2 рази на добу). Близько 3900пацієнтів застосовували Целебрекс® у цих дозах протягом 6місяців або більше; приблизно 2300 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 1року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 2років або більше.
Контрольовані дослідження застосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.
У таблиці2 наведено усі побічні реакції, незалежно від причинного зв'язку, що були зареєстровані у ?2% пацієнтів під час 12контрольованих досліджень препарату Целебрекс® за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, що включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці 12досліджень мали різну тривалість і час впливу на пацієнтів в цих дослідженнях міг бути різним, ці процентні показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.
Таблиця 2.
Побічні реакції, що виникали більш ніж у 2% пацієнтів, які приймали Целебрекс®, під час контрольованих досліджень застосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.
ЦБС N=4146 | Плацебо N=1864 | НАП N=1366 | ДКФ N=387 | ІБУ N=345 | |
З боку шлунково-кишкового тракту Біль у шлунку Діарея Диспепсія Метеоризм Нудота | 4,1% 5,6% 8,8% 2,2% 3,5% | 2,8% 3,8% 6,2% 1,0% 4,2% | 7,7% 5,3% 12,2% 3,6% 6,0% | 9,0% 9,3% 10,9% 4,1% 3,4% | 9,0% 5,8% 12,8% 3,5% 6,7% |
Організм у цілому Біль у спині Периферичний набряк Травма, випадкова | 2,8 % 2,1% 2,9% | 3,6 % 1,1% 2,3% | 2,2 % 2,1% 3,0% | 2,6 % 1,0% 2,6% | 0,9 % 3,5% 3,2% |
З боку нервової системи Запаморочення Головний біль | 2,0% 15,8% | 1,7% 20,2% | 2,6% 14,5% | 1,3% 15,5% | 2,3% 15,4% |
З боку психіки Безсоння | 2,3% | 2,3% | 2,9% | 1,3% | 1,4% |
З боку дихальної системи Фарингіт Риніт Синусит Інфекція верхніх дихальних шляхів | 2,3% 2,0% 5,0% 8,1% | 1,1% 1,3% 4,3% 6,7% | 1,7% 2,4% 4,0% 9,9% | 1,6% 2,3% 5,4% 9,8% | 2,6% 0,6% 5,8% 9,9% |
З боку шкіри Висипання | 2,2% | 2,1% | 2,1% | 1,3% | 1,2% |
ЦБС - Целебрекс® у дозі 100-200мг 2 рази на добу або у дозі 200мг 1раз на добу;
НАП - напроксен у дозі 500мг 2 рази на добу;
ДКФ - диклофенак у дозі 75мг 2 рази на добу;
ІБУ - ібупрофен у дозі 800мг 3 рази на добу.
У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1% серед пацієнтів, які застосовували Целебрекс®, та 6,1% серед пацієнтів, які отримували плацебо. Серед найбільш поширених причин для припинення лікування через побічні реакції у групах пацієнтів, які застосовували Целебрекс®, були диспепсія та біль у животі (0,8% та 0,7% відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 0,6% припинили його прийом через диспепсію, а 0,6% - через біль у животі.
Наступні побічні реакції були зареєстровані у 0,1-1,9% пацієнтів, які застосовували Целебрекс® (100-200мг 2 рази на добу або 200мг 1 раз на добу).
З боку шлунково-кишкового тракту:запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.
З боку серцево-судинної системи:погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда.
Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.
З боку центральної та периферичної нервової системи:судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.
Розлади слуху та вестибулярного апарату:глухота, шум у вухах.
Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.
З боку печінки та жовчного міхура: підвищення рівнів печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівнів аспартаттрансамінази та аланінтрансамінази).
Метаболічні та аліментарні розлади:підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.
З боку кістково-м'язової системи:артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.
З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.
З боку психіки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.
З боку крові:анемія.
З боку дихальної системи:бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.
З боку шкіри та її придатків:алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макуло-папульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив'янка.
Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.
З боку сечовидільної системи:альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам'яна хвороба.
Наступні серйозні побічні реакції (причинний зв'язок не оцінювався) були зареєстровані у <0,1% пацієнтів.
З боку серцево-судинної системи:непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.
З боку шлунково-кишкового тракту:непрохідність кишечника, перфорація кишки, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.
Загальні розлади:сепсис, раптовий летальний наслідок.
З боку печінки та жовчного міхура:холелітіаз.
З боку крові та лімфатичної системи:тромбоцитопенія
З боку нервової системи:атаксія, суїцид(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
З боку нирок:гостра ниркова недостатність.
Дослідження довгострокової безпечності застосування целекоксибу для лікування артриту.
Гематологічні розлади.Частота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (>2г/дл) була нижча у пацієнтів, які застосовували Целебрекс® у дозі 400мг 2 рази на добу (0,5%), порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75мг 2 рази на добу (1,3%) або ібупрофен у дозі 800мг 3 рази на добу (1,9%). Така менша частота реакцій при застосуванні препарату Целебрекс® зберігалася як на тлі прийому аспірину, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Припинення застосування препарату/серйозні побічні реакції.Сумарна частота припинення застосування препарату Целебрекс®, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9місяців, розрахована за методом Каплана ? Майєра, становила 24%, 29% та 26% відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином являють собою важливі медичні реакції), незалежно від причинного зв'язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8%, 7% та 8% відповідно).
Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.
У 12-тижневому подвійному сліпому дослідженні з активним контролем 242пацієнта з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17років застосовували целекоксиб або напроксен; 77пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3мг/кг 2 рази на добу, 82пацієнта застосовували целекоксиб у дозі 6мг/кг 2 рази на добу та 83пацієнта застосовували напроксен у дозі 7,5мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (?5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними реакціями (?5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (таблиця 2). Під час цього 12-тижневого подвійного сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостерігали значущих відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.
У 12-тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійного сліпого дослідження 202пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6мг/кг 2рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійного сліпого дослідження; не спостерігали жодних неочікуваних клінічно значущих побічних реакцій.
Таблиця 3.
Побічні реакції, що виникали у ?5% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій з груп лікування, розподілені за системно-органними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями).
Класи систем і органів | Всі дози 2 рази на добу | ||
Целекоксиб 3мг/кг N=77 | Целекоксиб 6мг/кг | Напроксен 7,5мг/кг | |
Будь-яка реакція | 64 | 70 | 72 |
З боку органу зору | 5 | 5 | 5 |
З боку шлунково-кишкового тракту | 26 | 24 | 36 |
Біль у животі без додаткових уточнень | 4 | 7 | 7 |
Біль у верхній частині живота | 8 | 6 | 10 |
Блювання без додаткових уточнень | 3 | 6 | 11 |
Діарея без додаткових уточнень | 5 | 4 | 8 |
Нудота | 7 | 4 | 11 |
Загальні розлади | 13 | 11 | 18 |
Пірексія | 8 | 9 | 11 |
Інфекції | 25 | 20 | 27 |
Назофарингіт | 5 | 6 | 5 |
Травма та отруєння | 4 | 6 | 5 |
Результати лабораторних аналізів* | 3 | 11 | 7 |
З боку кістково-м’язової системи | 8 | 10 | 17 |
Артралгія | 3 | 7 | 4 |
З боку нервової системи | 17 | 11 | 21 |
Головний біль без додаткових уточнень | 13 | 10 | 16 |
Запаморочення (за винятком вертиго) | 1 | 1 | 7 |
З боку дихальної системи | 8 | 15 | 15 |
Кашель | 7 | 7 | 8 |
З боку шкіри та підшкірних тканин | 10 | 7 | 18 |
* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, які включають: збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансамінази (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).
Інші дослідження, які проводили до виходу препарату на ринок.
- Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту.Загалом Целебрекс® отримали 378пацієнтів у плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозах до 400мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібними до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.
- Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї.Приблизно 1700пацієнтів застосовували Целебрекс® у дослідженнях знеболення та дисменореї. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем внаслідок хірургічної операції в ротовій порожнині всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування препарату Целебрекс® у дозах до 600мг/добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).
Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.
Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів. Вплив препарату Целебрекс® на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400-800мг на добу протягом періоду до 3 років.
Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок (тривалість лікування - до 12тижнів). У таблиці нижче наведені побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які застосовували Целебрекс® порівняно з пацієнтами, які брали участь в дослідженнях препарату для лікування артриту, що були проведені до виходу препарату на ринок.
Побічні реакції | Целебрекс® (від 400 до 800мг на добу), N=2285 | Плацебо N=1303 |
Діарея | 10,5% | 7,0% |
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба | 4,7% | 3,1% |
Нудота | 6,8% | 5,3% |
Блювання | 3,2% | 2,1% |
Задишка | 2,8% | 1,6% |
Артеріальна гіпертензія | 12,5% | 9,8% |
Нефролітіаз | 2,1% | 0,8% |
Наступні додаткові побічні реакції спостерігали у ?0,1% та <1% пацієнтів, які застосовували Целебрекс®, та частота яких перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготривалих дослідженнях з профілактики поліпів, та про них або не повідомляли під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів:
З боку нервової системи:ішемічний інсульт.
З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон'юнктиву.
З боку органів слуху та рівноваги:лабіринтит.
З боку серця:нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапану, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.
З боку судин:тромбоз глибоких вен.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.
Результати лабораторних аналізів:підвищений рівень калію в крові, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.
Травма, отруєння та ускладнення процедур:епікондиліт, розрив сухожилля.
Досвід застосування препарату після виходу на ринок.
Після виходу на ринок препарату Целебрекс® були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції повідомляються на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок із впливом препарату.
З боку серцево-судинної системи:васкуліт, тромбоз глибоких вен.
Загальні розлади:анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.
З боку печінки та жовчного міхура:некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.
З боку крові та лімфатичної системи:агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.
Метаболічні розлади:гіпоглікемія, гіпонатріємія.
З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, летальний внутрішньочерепний крововилив.
З боку нирок: інтерстиціальний нефрит.
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.