Механізм дії
Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.
У ході клінічних фармакологічних досліджень лікарський засіб Аркоксія® дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні у дозах до 150мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.
Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи - ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю,
запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2
було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.
Ефективність
У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо стану захворювання. Ці позитивні ефекти спостерігалися вже на другий день лікування і зберігалися протягом періоду до 52тижнів. У ході досліджень із
застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1раз на добу ефективність цього препарату перевищувала плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовувалися оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60мг демонстрував
значно більш виражене покращення, ніж в дозі 30мг, відносно усіх 3основних кінцевих точок після 6тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 60мг та 90мг 1раз на добу значно покращував стан стосовно вираженості болю, запалення, а також рухливості. У ході досліджень з оцінки доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду
лікування. У ході дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг, обидва дозування еторикоксибу - 60 мг 1раз на добу та 90 мг 1раз на добу - були більш ефективні ніж плацебо. Доза 90 мг була ефективніша, ніж доза 60 мг відповідно до методу Загальної оцінки болю
пацієнтів (0-100мм візуальна аналогова шкала), з середнім покращенням -2,71 мм (95% ДІ:-4,98 мм, -0,45 мм).
У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1раз на добу протягом 8днів полегшував біль у суглобах середнього та тяжкого ступеня та запалення порівняно з індометацином у дозі 50мг 3рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається
вже через 4години після початку лікування.
У пацієнтів із анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1раз на добу забезпечує значне покращення при болю у хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день після початку
терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У ході другого дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг, еторикоксиб у дозі 60 мг 1раз на добу та 90 мг 1раз на добу продемонстрував схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000мг щоденно. У
пацієнтів, що не демонстрували адекватної відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю у спині (0-100 мм візуальна аналогова шкала) порівняно з продовженням прийому 60мг
щоденно, з середнім покращенням -2,70 мм (95% ДІ: -4,88 мм, -0,52 мм).
Під час клінічного дослідження післяопераційного зубного болю еторикоксиб у дозі 90мг застосовувався 1раз на добу до трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем в початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував знеболюючий ефект, подібний до такого в
ібупрофену 600 мг (16,11 проти 16,39; P=0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600мг/60мг (11,00; P<0,001) і плацебо (6,84; P<0,001), що визначалося за показником повного полегшення болю через 6 годин (TOPAR6). Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування
препаратів екстреного знеболення протягом 24 годин, склала 40,8% у групі застосування еторикоксибу 90 мг, 25,5% у групі застосування ібупрофену 600 мг кожні 6годин і 46,7% у групі застосування парацетамолу/кодеїну 600мг/60мг кожні 6годин порівняно з 76,2% пацієнтів, які
приймали плацебо. У цьому дослідженні початок аналгезивної дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося вже через 28 хвилин після прийому препарату.
Безпека
Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL)
Програма MEDAL була проспективно розробленою програмою відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих за об'єднаними даними трьох рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих активним препаратом порівняння досліджень
(дослідження MEDAL, EDGEII і EDGE).
У дослідженні MEDAL, що було направлене на визначення впливу на серцево-судинну систему, брали участь 17804пацієнти з остеоартритом (ОА) і 5700 ? з ревматоїдним артритом (РА), які застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (ОА) чи 90 мг (ОА і РА) або диклофенак у дозі 150 мг
на добу протягом в середньому 20,3 місяця (максимально ? 42,3 місяця, медіана ? 21,3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.
У ході досліджень EDGE і EDGEII порівнювали шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7111 пацієнтів з ОА, які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу (у 1,5 раза вище рекомендованої дози для лікування ОА), або
диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 9,1 місяця (максимум ? 16,6 місяця, медіана ? 11,4 місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з РА, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг на добу або диклофенаком у дозі 150 мг на добу протягом
в середньому 19,2 місяця (максимум ? 33,1 місяця, медіана ? 24 місяці).
У об'єднаній програмі MEDAL брали участь 34701 пацієнт з ОА і РА, які отримували лікування упродовж періоду в середньому 17,9 місяця (максимум ? 42,3 місяця, медіана ? 16,3 місяця); приблизно 12800 пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. У пацієнтів, зареєстрованих у цій
програмі, були різні початкові чинники ризику стосовно серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6місяців до
реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах.
Загальна безпека
Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про
результати див. нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій в дослідженнях EDGE і EDGEII, а також побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що
призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.
Безпека відносно серцево-судинної системи
Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) була порівнянною у еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовано в таблиці1). Не було суттєвих
відмінностей в показниках частоти тромботичних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних
тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.
Таблиця1
Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об'єднана програма MEDAL)
ускладнення | еторикоксиб | диклофенак | порівняння між групами лікування |
(n=16819) | (n=16483) | |
25836пацієнто-років | 24766пацієнто-років | |
показник† | показник† | відносний ризик |
(95% ді) | (95% ді) | (95% ді) |
підтверджені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи |
за протоколом | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
за наміром лікуватися | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
підтверджені ускладнення з боку серця |
за протоколом | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74; 1,10) |
за наміром лікуватися | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
підтверджені цереброваскулярні ускладнення |
за протоколом | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
за наміром лікуватися | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
підтверджені ускладнення з боку периферичних судин |
за протоколом | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
за наміром лікуватися | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
† - Ускладнень на 100пацієнто-років; ДІ - довірчий інтервал.
N - загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом.
За протоколом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14днів після її припинення (за винятком пацієнтів, які прийняли <75% досліджуваного препарату або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні препарати >10% всього періоду).
За наміром лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т. ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов'язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного препарату). Загальна кількість рандомізованих пацієнтів: 17412 у
групі еторикоксибу і 17289 у групі диклофенаку.
Показник серцево-судинної смертності, як і загальної смертності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.
Кардіоренальні ускладнення
Приблизно 50% пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, мали артеріальну гіпертензію в анамнезі на початковому етапі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов'язаних із артеріальною гіпертензією, була статистично значно
вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатність (припинення прийому препарату і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60мг, так і при прийомі диклофенаку 150мг, проте
частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90мг порівняно з диклофенаком 150мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90мг порівняно з 150мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов'язаних із
застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок
виникнення побічних реакцій, пов'язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90мг, але не еторикоксибу 60 мг).
Кардіоренальні результати, отримані в дослідженнях EDGE і EDGEII, відповідали даним, про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.
В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60мг або 90мг) становила до 2,6% при артеріальній гіпертензії, до 1,9% при набряках і до 1,1% при застійній серцевій недостатності, при цьому вища
частота відміни препарату спостерігалася у разі прийому еторикоксибу 90 мг, ніж 60 мг.
Результати шлунково-кишкової переносимості в програмі MEDAL
Значно менший показник відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL.
Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто?років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикоксибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для
еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGEII.
Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ
Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції і ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку
верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці
між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій, як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об'єднані ускладнені і неускладнені), не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо
впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів, що одночасно застосовують аспірин в низьких дозах (приблизно 33% пацієнтів).
Показник частоти на 100пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95% ДІ 0,57, 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95% ДІ 0,85, 1,10) при прийомі диклофенаку, при
цьому відносний ризик становив 0,69 (95% ДІ 0,57, 0,83).
Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів віком ?75років (1,35 [95% ДІ 0,94, 1,87] реакцій на 100 пацієнтів-років при прийомі еторикоксибу порівняно з 2,78 [95% ДІ 2,14,
3,56] при прийомі диклофенаку).
Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.
Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки
Еторикоксиб був асоційований із статистично значно меншою частотою відміни препарату унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. У об'єднаній програмі MEDAL 0,3% пацієнтів, що застосовували еторикоксиб, і 2,7% пацієнтів, що застосовували
диклофенак, припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100пацієнто-років становив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було <0,001 для еторикоксибу порівняно з
диклофенаком). Проте в програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.
Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень
У ході клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ?60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності показників підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних
ускладнень у пацієнтів, які приймали еторикоксиб у дозі ?60мг, плацебо або інші НПЗП (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2рази на добу. Відмінність
антитромботичної активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо,
ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.
Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ
Під час двох 12-тижневих подвійно сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування
напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж плацебо.
Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку
У ході рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію з сечею,
артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів від 60 до 85 років, що дотримуються дієти із вмістом солі 200мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію з сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння
показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску; проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб
7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).