Афинитор таблетки 10мг №30 (63125)

код товара: 63125
товар отсутствует
товар отсутствует
Товар отсутствует
Ваш город
Адамовка
Условия доставки
Заказ до 1 000 грн.
Заказ от 1 000 грн.
В отделение Новой Почты
Заказ до 1 000 грн. По тарифам перевозчика
Заказ от 1 000 грн. Бесплатно
Характеристики
ПроизводительНовартис Фарма Штейн АГ
Форма выпускаПо 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
Действующее веществоЭВЕРОЛИМУС
Обновлено:
31.01.2023
Проверено

Описание

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТС L01X E10.

Инструкция - Афинитор таблетки 10мг №30

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Страна происхождения

Швейцария

Состав

действующее вещество:
everolimus;
1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг еверолімусу;
вспомогательные вещества:
лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

Форма выпуска

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Лекарственная форма

Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;
2,5 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «LCL» - с другой;
5мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» - с другой;
10мг, таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.

Действующее вещество

ЭВЕРОЛИМУС

Фармакодинамика

Еверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапаміцину у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонінкіназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Еверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальної протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангіогенезі и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилює домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Еверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечение еверолімусом приводит к повышению концентраций VEGF?A и снижение VEGF?D. Еверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных пухлинахіп vitro vivo таіп

Фармакокинетика

Абсорбция.
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигаются через медиану времени, равного 1 часу, после ежедневного применения
5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.
Влияние пищи.
У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %.
Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль "концентрация-время" для постабсорбционной фазы.
Относительная биодоступность / биоэквивалентность.
В исследовании относительной биодоступности значения AUC0?inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 ? 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 ? 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 ? 1 мг в виде суспензии составляло 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 ? 1 мг.
Распределение.
Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, которые применяют Афинитор по 10мг/сутки. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.
Метаболизм.
Эверолимус-субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводили исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Итак, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация.
Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.
Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.
Фармакокинетика равновесного состояния.
После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0 -? было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после применения дозы. Значение AUC0 -? и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени.
Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитора с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.
В первом исследовании среднее значение AUC еверолімусу у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлдом-Пью) вдвое превышало показатель зафиксирован у 8 лиц с нормальной функцией печени.
Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC0?inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлдом-Пью), умеренным (класс В по Чайлдом - Пью) и тяжелыми (клас С за Чайлдом - Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда - Пью.
Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.
Нарушение функции почек.
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина
(25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.
Педиатрическая популяция.
У пациентов с СЕГА равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг/м2.
У пациентов с СЕГА в возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10 лет?18лет средние геометрические значения Cmin, нормализованные относительно дозы в мг/м2, были меньше соответственно на 54 % и 40 %
по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у младших пациентов. Ограниченные данные относительно пациентов в возрасте < 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно ППД клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м2) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте < 3 лет можно достичь быстрее.
Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.
Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111пациентов из СЕГА в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42м2 - 0,74м2) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходимо для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с СЕГА.
Пациенты пожилого возраста.
При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.
Этническая принадлежность.
Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаковый у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше.
Клинические характеристики

Показания

- Лечение в комбинации с екземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного,
HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузному периоде, в которых отсутствуют швидкопрогресуючі заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.
- Лечение пациентов с нирковоклітинною карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
- Лечения неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
-Лечение пациентов с субепендимальною гігантоклітинною астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозним комплексом (ТСК), что требует терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.
Доказательством эффективности лечения является изменения в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.
- Лечения взрослых пациентов с почечной ангіоміоліпомою, связанной с туберозно-склерозним комплексом (ТСК), в которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не требуют хирургического вмешательства.
Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангіоміоліпоми.
- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афінітор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (ступеня1 или 2 степени) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапаміцину или любой вспомогательного вещества. Чувствительность к сиролімусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP.In vitro Эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.
Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса.
Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение эверолимуса здоровым добровольцам одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, и на общую биореактивность HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.
Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.
Мидазолам (субстрат CYP 3 A 4 A ).
В ходе двоперіодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли разовую пероральную дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой еверолімусу. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза
(90% Ди, 1,14-1,37)и AUC? увеличилась 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что Эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.
Таблица 1
Влияние других действующих веществ на Эверолимус.
Активное вещество по виду взаимодействия
Взаимодействие-изменение AUC / Cmax эверолимуса
Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)
Рекомендации по одновременному применению
Мощные ингибиторы CYP3A4 / PgP
Кетоконазол
Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2-22,5).
Значение увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6-7).
Нерекомендованеодновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.
Итраконазол,
позаконазол,
вориконазол
Неисследовалось. Возможно,
повышение
концентрации эверолимуса.
Телитромицин,
кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир,
саквинавир, дарунавир,
Индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PgP
Эритромицин
Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2-12,6).
Значение Cmax увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9-3,5).
Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность.
Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК: если пациент требует одновременного применения умеренного CYP3A4 или PGP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки.
Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращать, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять препарат Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.
Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: если пациентам необходимо одновременное применение умеренных CYP3A4 или PGP ингибиторов, дозу следует снижать на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендовано для устранения нежелательных реакций. Минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться через не менее 1 неделю после сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP. В случае отмены применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, которая была до начала применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, а минимальную концентрацию еверолімусу в крови нужно оценить минимум через 1 неделю после любого изменения дозы.
Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы: если пациент нуждается одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, дозу следует снижать до 5 мг или 2,5 мг 1 раз в сутки. Однако клинических данных по такой коррекции дозы нет. Из-за межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы может не оказаться приемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендуется пристально следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращать, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, что применяют), и только после его окончания можно снова применять Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.
Иматиниб
Значение AUC увеличилось в 3,7 раза
Значение Cmax увеличилось в 2,2 раза
Верапамил
Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2-6,3).
Значение Cmax увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3-3,8).
Циклоспорин для орального применения
Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5-4,7).
Значение Cmax увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3-2,6).
Флуконазол
Неисследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Дилтиазем
Дронедарон
Неисследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Ампренавир,
фозампренавир
Неисследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4 / PgP
Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными).
Следует избегать этой комбинации.
Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин
Значение AUC уменьшилось на 63% (диапазон 0-80 %).
Значение Cmax уменьшилось на
58 %
(диапазон 10-70 %).
Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4.
Пациенты с ангіоміоліпомою почки, связанной с ВСК:если пациент нуждается одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, применявшейся до начала одновременного применения препаратов.
Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: пациенты, которые применяют мощные индукторы CYP3A4, могут нуждаться в повышении дозы Афинитора для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, которые не применяют мощных индукторов. Дозировку следует титровать до достижения концентраций 5-15 нг/мл. Если концентрации меньше 5 нг / мл, суточную дозу можно увеличивать на 2,5 мг каждые 2 недели, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед увеличением дозы.
Добавление другого мощного индуктора CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после начала приема дополнительного индуктора. В случае необходимости дозу корректируют путем ее повышения на 2,5 мг для поддержания целевой концентрации.
Прекращение приема одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4 не требует дополнительной коррекции дозы. Оценивают минимальную концентрацию эверолимуса через 2 недели после прекращения приема одного из многочисленных мощных индукторов CYP3A4.
Если применение всех мощных индукторов прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после его окончания можно снова применять препарат Афінітор, доза должна быть такой же, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Минимальную концентрацию эверолимуса в крови нужно оценить примерно через 2-4 недели, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.
Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы: если пациент нуждается одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, дозу Афінітору повышают от 10 мг до 20 мг в сутки, прибавляя по 5 мг на 4-й день и 8-й день от начала применения индуктора. Считается, что такая доза Афинитора приведет к значению AUC, наблюдаемому без применения индукторов. Однако клинических данных относительно такой коррекции дозы нет. Если лечения индуктором прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и лишь после его окончания снова можно применять Афінітор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.
Дексаметазон
Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.
Противоэпилептические средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)
Не исследовали. Возможно снижение концентрации.
Эфавиренц, невирапин
Не исследовали. Возможно снижение концентрации.
Зверобой (Hypericum perforatum)
Не исследовали. Возможно значительное снижение концентрации.
Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.
Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять Эверолимус.

Способы применения

Способ применения и дозы.
Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

- Пациенты с почечноклеточной карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов

Неинфекционный пневмонит

2 степень

Рассмотреть целесообразность приостановление лечения до уменьшения симптомов до ? 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

3 степень

Приостановить лечение препаратом Афинитор до уменьшения симптомов до ? 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Стоматит

2 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения к ? 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до улучшения к ?1степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки.

3 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения к ? 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений)

2 степень

В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется.

Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до улучшения к ?1степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Афинитор до улучшения до ?1степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

3 степень

Временное приостановление применения препарата до улучшения к ? 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)

2 степень

Коррекция дозы не требуется.

3 степень

Временное приостановление применения препарата.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки.

4 степень

Прекратить применение препарата Афинитор.

Тромбоцитопения

2 степень
(<75, ?50?109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ?1 степени (?75?109 / л). Возобновлять применение препарата в той же дозе.

3 и 4 степени
(<50?109 / л)

Временно прекратить применение препарата до улучшения симптомов до ?1 степени (?75?109 / л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

Нейтропения

2 степень
(?1?109 / л)

Коррекция дозы не требуется.

3 степень
(<1, ?0,5?109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ?2 степени (?1?109 / л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

4 степень
(<0,5?109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ?2 степени (?1?109 / л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

Фебрильная нейтропения

3 степень

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ?2 степени (?1,25?109 / л) и исчезновение лихорадки.

Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

4 степень

Прекратить применение.

1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) версия 3.0 Национального института рака США (US NCI)).

- Пациенты с н ирковой ангиомиолипомой, связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

- Пациенты с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК).

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, которые хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитывают индивидуально на основе площади поверхности тела (ППТ), которая определяется по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах:

ППТ = (W0, 425 ? H0,725) ? 0,007184

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЕГА составляет 4,5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Афинитор с различной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю от начала лечения пациентов. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высоких остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное применение и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может базироваться на простом соотношении:

Новая доза эверолимуса = текущая доза ? (целевая концентрация / текущая концентрация)

Например, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin 5нг/мл, например, 8нг/мл, новая доза эверолимуса должна составлять 5мг (увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если изменена доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить до значения, которое соответствует ближайшему значению дозирования таблетки.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей из СЕГА подобны таковым для взрослой популяции из СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и соответственно откорректировать дозу препарата, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афинитора 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица3

Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозы препарата Афинитор

Неинфекционный пневмонит

Ступень2

Рассмотреть целесообразность приостановления лечения до уменьшения симптомов до ? 1 степени.

Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

Ступень3

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов одноразовые дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости.
В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию еверолімусу в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что еверолимус не подвергается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).
- Дополнительно пациенты с ангіоміоліпомою почки, связанной с ТСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.
Считается, что еверолимус не подвергается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).
Педиатрическая популяция.
Ограниченное количество педиатрических пациентов подверглись действию доз препарата, превышающих 10 мг/м2/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные действия

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

Профіль безпеки встановлений за об'єднаними даними стосовно 2879 пацієнтів, які приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 11 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження фази ІІІ, а 6 - відкриті дослідження фази І та фази ІІ.

Згідно з об'єднаними даними із безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникнення ?1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ?1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія,

висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК.

Результати трьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих базових досліджень III фази, в т. ч. подвійних сліпих та відкритих періодів лікування, і нерандомізованого відкритого з однією групою дослідження II фази відображають профіль безпеки препарату Афінітор (n=612, в т. ч. 409пацієнтів віком <18років; середня тривалість експозиції - 36,8місяця [діапазон 0,5 - 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази для порівняння додаткової терапії з низькою та високою експозицією еверолімусу (низький мінімальний [LT] діапазон від 3 до 7нг/мл [n=117] та високий мінімальний [HT] діапазон від 9 до 15нг/мл [n=130]) і плацебо (n=119) у пацієнтів з ТСК та рефрактерними парціальними нападами, які застосовували 1-3протисудомних засоби. Середня тривалість подвійного сліпого періоду становила 18тижнів. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор (361пацієнт, що приймав щонайменше одну дозу еверолімусу) становила 30,4місяця (діапазон 0,5-48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=79) порівняно з плацебо (n=39) у пацієнтів з ТСК, у яких виявлена ангіоміоліпома нирки (n=113), або спорадичним лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) та ангіоміоліпомою нирки (n=5). Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 48,1 тижня (діапазон від 2 до 115) у пацієнтів, які застосовували препарат Афінітор, і 45,0 тижня (діапазон від 9 до 115) у пацієнтів групи плацебо. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор (112 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) становила 46,9 місяця (у діапазоні від 0,5 до 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=78) порівняно з плацебо (n=39) з участю пацієнтів з ТСК, які мали СЕГА, незалежно від віку. Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 52,2 тижня (діапазон від 24 до 89) у пацієнтів, які отримували препарат Афінітор, і 46,6 тижнів (діапазон від 14 до 88) у пацієнтів групи плацебо. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор становила 47,1 місяця (діапазон від 1,9 до 58,3).

• CRAD001C2485: проспективне відкрите неконтрольоване дослідження II фази еверолімусу у пацієнтів із СЕГА (n=28). Медіана тривалості лікування становила 67,8місяців (діапазон від 4,7 до 83,2).

Небажані реакції, які можуть бути пов'язані із застосуванням препарату Афінітор (побічні реакції), на підставі результатів огляду та медичної оцінки всіх небажаних реакцій, що відмічались у наведених вище дослідженнях, представлені нижче.

Найбільш частими небажаними реакціями (кількість випадків становила ? 1/10) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (у порядку зменшення частоти): стоматит, пірексія, назофарингіт, діарея, інфекції верхніх дихальних шляхів, блювання, кашель, висипання, головний біль, аменорея, акне, пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, порушення менструального циклу, фарингіт, знижений апетит, втома, гіперхолестеринемія та артеріальна гіпертензія.

Найбільш частими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ?1 %) були пневмонія, стоматит, аменорея, нейтропенія, пірексія, порушення менструального циклу, гіпофосфатемія, діарея та целюліт. Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0 та 4.03.

Таблиця 4 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих та відкрите додаткове дослідження). Побічні реакції у таблицях4 та 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (? 1/10); часто (? 1/100 до < 1/10); нечасто (? 1/1 000 до < 1/100); рідко

(? 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 4

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфекціїа*

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Анемія

Часто

Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія

Нечасто

Панцитопенія

Рідко

Істинна еритроцитарна аплазія

З боку імунної системи

Нечасто

Гіперчутливість

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія

Часто

Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія

З боку ендокринної системи

Нечасто

Гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів)

Психічні розлади

Часто

Безсоння, тривожність

З боку нервової системи

Дуже часто

Порушення смакових відчуттів, головний біль, судоми

Часто

Сонливість

Нечасто

Агресія

З боку органів зору

Часто

Набряк повік, гіперемія ока

Нечасто

Кон'юнктивіти

З боку серця

Дуже часто

Перикардіальний випіт

Нечасто

Застійна серцева недостатність

З боку судинної системи

Часто

Кровотечі b, артеріальна гіпертензія, лімфоцеле, тромбоемболія вен, тромбоз трансплантата

Нечасто

Припливи, тромбоз глибоких вен

Рідко

Лейкоцитокластичний васкуліт

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Дуже часто

Пневмоніт c, епістаксис, кашель, плевральний випіт

Часто

Диспное, тромбоемболія легеневої артерії, глоткові запалення, інфекції нижніх дихальних шляхів

Нечасто

Кровохаркання, легенева емболія, легеневий альвеолярний протеїноз

Рідко

Гострий респіраторний дистрес-синдром

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Стоматит d, діарея, нудота

Часто

Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія, панкреатит, зниження апетиту.

З боку печінки

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну

Нечасто

Гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця

Дуже часто

Висипання, свербіж, вугровий дерматит

Часто

Сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри, рожевий лишай, ранева інфекція, хірургічне ускладнення рани

Рідко

Ангіоневротичний набряк*

З боку скелетної системи та сполучних тканин

Часто

Біль у суглобах

Нечасто

Міалгія

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Протеїнурія*, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність *, інфекції сечовивідних шляхів

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність*, некроз ниркових канальців, пієлонефрит

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Вторинна аменорея/ дисбаланс фолікулостимулюючого/ лютеїнізуючого гормонів , підвищення рівня лютеїнізуючого гормону, нерегулярні менструаціїe, менструації із затримкою, менорагія, вагінальні кровотечі, кісти яєчника, еректильна дисфункція

Нечасто

Аменорея e*

Загальні розлади

Дуже часто

Втомлюваність, астенія, периферичні набряки, грижа післяопераційного рубця

Часто

Пропасниця

Нечасто

Біль у грудях некардіологічного походження, порушення ходи, порушення загоєння ран

Дослідження

Дуже часто

Зменшення маси тіла, зниження рівня імуноглобуліну G в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази, порушення рівня печінкових ферментів

* Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій».

a Включає всі реакції у пункті «Інфекції та інвазії» системи за класом органа, включаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосування»)] і (рідко) вірусний міокардит.

b Включаючи різні випадки кровотеч з різних місць, не зазначені окремо.

c Включаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт.

d Включаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці рота та на язику та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія.

e Частота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних.

Таблиця5

Небажані реакції, про які повідомлялося у дослідженнях ТСК.

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмоніяa, інфекції сечовивідних шляхів, синусити, фарингіт

Часто

Отит середнього вуха, целюліт, стрептококовий фарингіт, вірусний гастроентерит, гінгівіт

Нечасто

Оперізувальний герпес, сепсис, вірусний бронхіт

З боку крові та лімфатичної системи

Часто

Лейкопенія, анемія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість

З боку обміну речовин і харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіперхолестеринемія

Часто

Гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперглікемія

Психічні порушення

Часто

Безсоння, агресія, роздратування

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Нечасто

Порушення смакових відчуттів

З боку судинної системи

Дуже часто

Артеріальна гіпертензія

Часто

Лімфатичний набряк

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Дуже часто

Кашель

Часто

Носові кровотечі, пневмоніт

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Стоматитb , діарея, блювання

Часто

Запор, нудота, біль у животі, метеоризм, біль у ротовій порожнині, гастрит

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Висипc, акне

Часто

Сухість шкіри, вугреподібний дерматит, свербіж, алопеція

Нечасто

Ангіоневротичний набряк

З боку скелетної системи та сполучних тканин

Нечасто

Рабдоміоліз

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Протеїнурія,

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто

Аменорея d , порушення регулярності менструацій d

Часто

Менорагія, кіста яєчника, вагінальні кровотечі,

Нечасто

Затримка менструацій d

Загальні розлади

Дуже часто

Пірексія, втомлюваність

Дослідження

Часто

Підвищення концентрації лактатдегідрогенази в крові, підвищення концентрації лютеїнізуючого гормону в крові, втрата маси тіла

Нечасто

Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в крові

a Включає пневмонію, спричинену pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

b Включає (дуже часто) стоматит, появу виразок у ротовій порожнині, афтозні виразки; (часто) появу виразок на язиці, появу виразок на губах та (нечасто) біль у яснах, глосит.

c Включає (дуже часто) висипання; (часто) еритематозні висипання, еритему та (нечасто) генералізовані висипання, макулопапульозні висипання, макульозні висипання.

d Частота вказана для популяції жінок віком від 10 до 55 років, які перебувають на лікуванні, за об'єднаними даними.

Опис окремих небажаних реакцій

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК.

У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч.

Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч при ТСК-показаннях були відсутні.

Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися в ході онкологічних клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.

- Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним наслідком.

Пацієнти літнього віку.

В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали Афінітор, були віком ?65років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ?65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Педіатрична популяція.

У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років, а у базовому дослідженні фази ІІІ 101 зі 117 пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років.

У базовому дослідженні фази III за участю пацієнтів з ТСК та рефрактерними нападами 299 із 366досліджуваних пацієнтів були діти (віком до 18 років). Загальний тип, частота та тяжкість небажаних реакцій, що спостерігались у дітей та підлітків, в цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, що спостерігалися з більшою частотою та ступенем тяжкості у дітей віком до 6 років. Всього 49 з 137пацієнтів (36 %) віком <6років мали інфекції 3/4 ступеня порівняно з 53 з 272пацієнтів (19 %) віком від 6 до <18років та 27 з 203пацієнтів (13 %) віком ?18років. У 409пацієнтів віком <18років, які отримували еверолімус, було зафіксовано два летальних наслідки інфекції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Особые условия

Неинфекционный пневмонит.
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли Афинитор, в частности у пациентов, которые применяли Афинитор по показанию почечноклеточная карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или иного немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, спричиненаPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усилении уже имеющихся респираторных симптомов.
Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы.
Если симптомы являются умеренными (Степень 2) или тяжелыми (Степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.
- Пациенты с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.
В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменить и назначать кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинать с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.
- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы
В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменять и назначать кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитора начинают с дозы 5 мг в сутки.
Для пациентов, нуждающихся в применении кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP / PCP.
Инфекции.
Афінітор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые применяли Афінітор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда - летальными у взрослых и детей.
Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время применения Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.
В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.
Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, которые применяли Эверолимус. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.
- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы
Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, у пациентов, которые применяли Афинитор. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может быть нужна профилактика PJP/PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.
Серьезные и оппортунистические инфекции.
Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе еверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вірусасоційована нефропатия и JC-вірусасоційована прогрессирующая рассеянная лейкоенцефалопатія. Эти инфекции часто связаны с высоким общим імуносупресивним нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
Лимфомы или другие злокачественные новообразования.
У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая еверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Гиперлипидемия.
Совместное применение еверолімусу и мікроемульсії циклоспорина или такролимуса пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначена еверолимус, нужно контролировать уровень липидов и при необходимости провести терапию, включающую препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Эверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.
Пациентам, которые применяют Эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.
Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.
Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/ тромботической микроангиопатии.
Мужское бесплодие.
В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может снизить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.
Реакции повышенной чувствительности.
При применении еверолімусу наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).
Образование язв в ротовой полости.
Стоматит.
Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузному периоде с раком молочной железы, которые получали лечение Афінітором (еверолімусом) и ексеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.
Случаи почечной недостаточности.
Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, которые применяли Афинитор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.
Лабораторные анализы и мониторинг.
Функция почек.
В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически после следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови( BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.
Уровень глюкозы в крови.

Особые условия хранения

Срок придатності3 года.
Условия хранения.Хранить при температуре не выше 30 ?С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Категория отпуска.по рецепту.
Производитель.
Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.
Адрес производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Синоним

ЭВЕРОЛИМУС, АФИНИТОР, СЕРТИКАН

Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций . Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом. Подробнее об Отказе от ответственности.

08004 08004