5-Фторурацил Эбеве концентрат для раствора для инфузий 500мг флакон №1 (63193)

діюча речовина: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрату містить 50 мг фторурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.


Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Ампулы из бесцветного стекла, 5 ампул в картонной коробке. Флакон из коричневого стекла, закупоренный пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком

Фторурацил - противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не имеет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы - 5-фторуридин и

5-фтордезоксиуридин.

Абсорбция

Наблюдается большое интер - и інтраваріабельність показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет

0-80 %. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет примерно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобный метаболизма урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает период полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения - диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60-80 %). Также фторурацил выводится почками в виде неизмененного исходного соединения (7-20 %), примерно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Гиперчувствительность к фторурацилу.
Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
Кровотечения.
Стоматиты, изъязвления слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Тяжелая диарея.
Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
Тяжелые инфекционные заболевания.
Сильное истощение.
Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.
В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолінатом (фоліновою кислотой). При такой комбинированной терапии фторурацил может вызвать более тяжелые побочные эффекты, включая тяжелую диарею.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-? или фоліновою кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может быть нужно в случае сопутствующей или лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклінів может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонаміди. При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфідам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолико-уремического синдрома после длительного лечения фтор урацилом в сочетании с митомицином.

Циметидин может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови.

Метронидазол может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Тиазиды могут усиливать мієлотоксичність противоопухолевых препаратов.

Вінорельбін в сочетании с фторурацилом и фоліновою кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме концентрации фторурацила или других фторпіримідинів и, тем самым, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать минимум 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудину, соривудину и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпіримідинів.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У женщин, которые принимали диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, наблюдалось снижение числа гранулоцитов, в большей степени чем после аналогичных циклов цитостатиков без тіазиду.

Сообщалось о отдельные случае снижения протромбина по Квиком у пациентов, которые принимали варфарин и дополнительно получали фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.



В случае одновременного применения вінорелбіну и фторурацила/фолінової кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящей к летальному концу.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил "Эбэвэ" в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точное дозирование необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными в лечении определенной болезни.

Начинать лечения 5-фторурацил "Эбэвэ" необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил "Эбэвэ" вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутрішньоартеріальних инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно доз.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводят в 300-500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в такой же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта последующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил "Эбэвэ" можно вводить путем непрерывной 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2 поверхности тела) вводят путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов последующее введение препарата откладывают до снижения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил "Эбэвэ" применяют в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил "Эбэвэ" вводят внутривенно по

10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса длительностью 28 суток.

5-фторурацил "Эбэвэ" также можно вводить путем непрерывной 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела

(350 мг/м2 поверхности тела).

Другие способы введения

Внутрішньоартеріальні инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела (200-300 мг/м2 поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные внутрішньоартеріальні инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые группы пациентов

Снижение доз рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дней, угнетение функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении пожилых больных корректировать дозы нет необходимости.



Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его растворяют путем нагревания до 60 оС и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охлаждают до температуры тела.

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если нужен седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Инфекции и инвазии

Редкие (> 0,1% - < 1%). Лихорадка.

Частота неизвестна. Инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто (> 10%). Лейкопения и тромбоцитопения. Необходимо придерживаться описанных ниже мер.

Частые (> 1% - < 10%). Агранулоцитоз, анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы

Редкие (> 0,1% - < 1%). Генерализованные аллергические реакции, анафилаксия.

Метаболические расстройства

Единичные (> 0,01%). Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом самый высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в том числе вследствие приема ингибиторов ДПД типа енілурацилу или противовирусного препарата сорувідину).

Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Со стороны нервной системы

Частые (> 1% - < 10%). Возможен транзиторный обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства, нистагм, головная боль, головокружение, эйфория.

Редкие (> 1% - < 10%). Сонливость, дезориентация, острый мозочковий синдром.

Единичные (> 0,01%). Сообщалось о симптомах лейкоенцефалопатії: потеря памяти, парестезия, летаргия, слабость мышц, нарушение речи, кома, судороги. Риск развития лейкоенцефалопатії выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоенцефалопатії целесообразно применять метод диффузионно взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности фторурацилом в сочетании с митомицином с или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.

Офтальмологические расстройства

Рідксні (> 0,01% - < 0,1%). Конъюнктивит, избыточное слезотечение, дакріостеноз, нарушение зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва, глазодвигательные расстройства.

Со стороны нервной системы

Редкие (> 0,1% - < 1%). Боль в груди, ишемия, отклонения на ЭКГ, дисфункция левого желудочка.

Рідксні (> 0,01% - < 0,1%). Инфаркт миокарда. Сообщалось об тахикардию, аритмию, миокардит, кардиомиопатию, одышку.

Единичные (> 0,01%). Кардиогенный шок а также отдельные случаи остановки сердца и внезапной сердечной смерти.

Частота неизвестна. Явления токсического влияния на сердечно-сосудистую систему пациентов, в анамнезе которых имеются или отсутствуют сердечные заболевания.

Сосудистые расстройства

Редкие (> 0,1% - < 1%). Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит, синдром Рейно, тромбоэмболии, расширение вен, периферическая нейропатия, васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто (> 10%). Воспаление слизистых оболочек (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит).

Частые (> 1% - < 10%). Диарея, тошнота, рвота. Анорексия.

Редкие (> 0,1% - < 1%). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения.

Единичные (> 0,01%). Повреждения клеток печени. Летальный некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые (> 1% - < 10%). Алопеция (обратимая).

Редкие (> 0,1% - < 1%). Дерматит, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Редкие (> 0,1% - < 1%). Некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редкие (> 0,1% - < 1%). Почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Редкие (> 0,1% - < 1%). Повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Редкие (> 0,1% - < 1%). Нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Редкие (> 0,1% - < 1%). Усталость.

Лабораторные показатели

Единичные (> 0,01%). Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

5-фторурацил "Эбэвэ" нельзя применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные контрацептивные меры. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика.

Препарат можно применять во время кормления грудью.



Дети

Рекомендации относительно лечения фторурацилом детей не разработаны.



Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с

5-фторурацилом "Эбэвэ" необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.



Особенности применения.

Лечение 5-фторурацилом "Эбэвэ" должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется до тридцатого дня.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 x 109/л, а лейкоцитов -

< 3 х 109/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 х 109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» - разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардіотоксичних эффектов лечение фторурацилом нужно прекратить. Фторурацил может оказать токсическое действие на сердечную систему даже тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получили высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, которые перенесли адреналэктомию или гіпофізектомію).

Во время лечения фторурацилом и в течение 3 месяцев после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.



Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

в Зависимости от индивидуальной чувствительности, 5-фторурацил "Эбэвэ" может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.