Лінпарза таблетки п.п.о. 100мг №56 (80275)

АстраЗенека АБ

Україна

Діюча речовина: олапариб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг або 150 мг олапарибу;

допоміжні речовини: коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, маніт (Е 421), натрію стеарилфумарат;

оболонка таблетки по 100 мг: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонка таблетки по 150 мг: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (E172).

По 8 таблеток, покритих плівковою оболонкою, у блістері. По 7 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з двоопуклою поверхнею, від жовтого до темно-жовтого кольору, з гравіруванням "OP 100" з одного боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з двоопуклою поверхнею, від зеленого до зелено-сірого кольору, з гравіруванням "OP 150" з одного боку.

ОЛАПАРИБ

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапариб - це потужний інгібітор ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних клітинних ліній пухлин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними лікарськими засобами хіміотерапії. Для ефективної PARP-індукованої репарації необхідно, щоб після модифікації хроматину фермент PARP самостійно видозмінився і відокремився від ДНК для відкриття доступу ферментам базової ексцизійної репарації (BER) до місця розриву. Коли олапариб зв'язується з активним центром ферменту PARP, з'єднаного з ДНК, він перешкоджає роз'єднанню ферменту PARP, утримуючи його на ДНК, таким чином блокуючи репарацію. В клітинах, що діляться, це призводить до зустрічі реплікаційної вилки з адуктом комплексу PARP-ДНК і виникненню дволанцюгових розривів (ДЛР) ДНК. У нормальних клітинах ефективна репарація цих ДЛР ДНК забезпечується шляхом гомологічної рекомбінаційної репарації (HRR). В ракових клітинах, у яких відсутні функціональні компоненти для ефективної гомологічної рекомбінаційної репарації (HRR), такі як гени BRCA1 або 2, репарація ДЛР ДНК не може бути точною або ефективною, що призводить до суттєвого дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD). Натомість активується репарація альтернативними шляхами, такими як класичне негомологічне з'єднання кінців (NHEJ), пов'язаними з підвищенням ризику великої кількості помилок, що призводить до геномної нестабільності високого ступеня. Після декількох раундів реплікації генетична нестабільність може досягти критичних рівнів, що може призвести до загибелі ракових клітин, оскільки ДНК в ракових клітинах вже має ушкодження більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин. Процеси, що відбуваються на шляху HRR, можуть порушуватися внаслідок реалізації інших механізмів, хоча аберації та пенетрації, що призводять до цього, не до кінця вивчені. Відсутність повністю функціонуючого шляху HRR є одним з основних чинників чутливості раку яєчників та, можливо, інших типів раку до препаратів платини.

У BRCA1/2?дефіцитних моделях in vivo, коли після введення препаратів платини призначали олапариб, пухлина прогресувала повільніше і загальна виживаність була вищою, ніж при введенні лише препаратів платини, що корелювало з періодом підтримуючої терапії олапарибом.

Виявлення мутацій гена BRCA1/2

Генетичні дослідження повинні проводитися досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого методу. У різних дослідженнях у місцевих або центральних лабораторіях досліджували зразки крові та/або пухлини з метою виявлення гермінальних та/або соматичних мутацій гена BRCA1/2. ДНК, отримана зі зразків пухлини або крові, була проаналізована у більшості досліджень, де аналіз цпДНК (циркулююча пухлинна ДНК) здійснювали для пошукових цілей. Залежно від методу дослідження, що використовувався, і міжнародного консенсусу з класифікації, мутації гена BRCA1/2 класифікували як шкідливі/підозрювано шкідливі або патогенні/ймовірно патогенні. Позитивний статус дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD) можна визначити шляхом виявлення мутації гена BRCA1/2, класифікованої як шкідлива/ підозрювано шкідлива або патогенна/ ймовірно патогенна. Виявлення цих мутацій можна поєднувати з позитивною оцінкою HRD (нижче) для визначення позитивного статусу HRD.

Виявлення геномної нестабільності

Геномні зміни, пов'язані з дефіцитом ГР (гомологічної рекомбінації), які були досліджені в PAOLA-1, включають геномну втрату гетерозиготності, теломерний алельний дисбаланс та широкомасштабний перехід, що є неперервною величиною із заздалегідь визначеними критеріями та оцінкою. Сукупний показник геномної нестабільності (ПГН, який також називають оцінкою HRD) визначають, коли комбіновані величини та відповідні оцінки використовуються для визначення ступеня специфічних геномних аберацій, накопичених у клітинах пухлини. Менша оцінка визначає меншу ймовірність дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD) пухлинних клітин, а вища оцінка визначає більшу ймовірність дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD) пухлинних клітин під час збору зразків відносно впливу ДНК-пошкоджуючих агентів. Для визначення позитивного статусу ПГН слід використовувати валідовані граничні межі.

Позитивний статус HRD можна визначити за сукупним показником геномної нестабільності для геномних змін, пов'язаних із порушенням ГР, протестованих досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого тесту.

Клінічна ефективність і безпека

Підтримуюча терапія першої лінії поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

Дослідження SOLO1

Безпеку та ефективність застосування олапарибу як засобу підтримуючої терапії досліджували у пацієнток із вперше діагностованим поширеним (III і IV стадій за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології [FIGO]) серозним або ендометріоїдним раком яєчників високого ступеня злоякісності та з мутацією гена BRCA1/2 (BRCA1/2m) після завершення хіміотерапії першої лінії із застосуванням препаратів платини в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні фази III. У цьому дослідженні 391 пацієнтку було рандомізовано у співвідношенні 2:1 у групи застосування лікарського засобу Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або плацебо. Пацієнтки були стратифіковані за відповіддю на хіміотерапію першої лінії препаратами платини: повною відповіддю (ПВ) або частковою відповіддю (ЧВ). Лікування продовжували до прогресування основного захворювання, що виявляли радіологічним методом, виникнення неприйнятного токсичного ефекту або протягом не більше 2 років. Лікування пацієнток, у яких зберігалася повна клінічна відповідь (тобто в яких радіологічне дослідження не виявляло жодних ознак захворювання), тривало не більше 2 років. Однак пацієнтки, які мали ознаки захворювання, що лишалися стабільними (тобто без ознак прогресування), могли продовжувати отримувати лікарський засіб Лінпарза більше 2 років.

Пацієнток з гермінальними або соматичними мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували проспективно шляхом дослідження крові в місцевій (n = 208) чи центральній лабораторії (n = 181) або шляхом дослідження зразка пухлини в місцевій лабораторії (n = 2). За результатами дослідження на наявність гермінальних мутацій у центральній лабораторії шкідливі або підозрювано шкідливі мутації були виявлені відповідно в 95,3 % (365/383) і 4,7 % (18/383) пацієнток. Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 5,5 % (21/383) рандомізованих пацієнток. Статус gBRCAm набраних у дослідження пацієнток, визначений в місцевій лабораторії, підтверджувався ретроспективно в центральній лабораторії. Ретроспективні дослідження зразків пухлин проводили в центральній лабораторії. Успішні результаті були отримані в 341 пацієнтки, 95 % з яких мали потрібну мутацію (відома [n = 47] або ймовірна патогенна [n = 277]), і у 2 пацієнток з gBRCAwt була підтверджена лише sBRCAm. У дослідженні SOLO1 у 389 пацієнток була гермінальна мутація BRCA1/2m, і у 2 - соматична мутація BRCA1/2m.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах лікування, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 53 роки. Рак яєчників був первинною пухлиною в 85 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічним типом був серозний рак (96 %). Ендометріоїдний рак був зафіксований у 2 % пацієнток. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG) (78 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2-4 немає. У 63 % пацієнток була проведена первинна циторедукція. У більшості з них (75 %) макроскопічне дослідження не показало жодних залишкових явищ захворювання. Інтервальна циторедукція була проведена в 35 % пацієнток, у 82 % з яких макроскопічне дослідження не показало жодних залишкових явищ захворювання. Семи пацієнткам з IV стадією циторедуктивну операцію не проводили. Усі пацієнтки отримували терапію першої лінії із застосуванням препаратів платини. На момент включення у дослідження в 73 % і 77 % пацієнток відповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо, не було ознак захворювання, тобто була ПВ, що визначалася дослідником як відсутність ознак захворювання за результатами радіологічного дослідження та рівні ракового антигена 125 (CA-125) у межах норми. ЧВ, що визначалася як наявність будь-яких уражень, які піддавалися або не піддавалися вимірюванню, на момент початку дослідження або підвищення рівня CA-125, була зафіксована в 27 % і 23 % пацієнток відповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо. Дев'яносто три відсотки (93 %) пацієнток були рандомізовані не більше ніж через 8 тижнів після отримання ними хіміотерапії із застосуванням препаратів платини востаннє. Пацієнтки, які отримували бевацизумаб, були виключені з дослідження, тому даних щодо безпеки та ефективності застосування олапарибу пацієнтам, які раніше отримували бевацизумаб, немає. Дані від пацієнтів із соматичною мутацією гена BRCA є дуже обмеженими.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), яка визначалася як час від рандомізації до прогресування, що оцінювалося дослідником за допомогою модифікованих Критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин на лікування (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, скорочено RECIST), версія 1.1, або до смерті. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали час від рандомізації до другого прогресування або смерті (ВБП-2), загальну виживаність (ЗВ), час від рандомізації до відміни лікування або смерті (TDT), час від рандомізації до першої наступної протипухлинної терапії або смерті (TFST) і пов'язану зі здоров'ям якість життя (HRQoL). За допомогою радіологічного методу проводили оцінку пухлини на початку дослідження (на вихідному рівні), через кожні 12 тижнів протягом 3 років, а далі через кожні 24 тижні відносно дати рандомізації до об'єктивного прогресування хвороби.

Дослідження показало клінічно релевантне та статистично значуще поліпшення показника ВБП при застосуванні олапарибу в порівнянні з плацебо за оцінкою дослідника. Результат оцінки ВБП дослідником перевірявся за допомогою засліпленої радіологічної оцінки ВБП, яку проводила незалежна центральна лабораторія (BICR). На момент проведення аналізу ВБП проміжні дані оцінки ЗВ були неповними (21 %), відношення ризиків (ВР) було 0,95 (95 % ДІ: 0,60, 1,53; p-значення 0,9). Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати оцінки ефективності у пацієнток із вперше діагностованим поширеним раком яєчників та мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO1

Н. д. - не досягнуто; ДІ - довірчий інтервал; ВБП - виживаність без прогресування;

ВБП-2 - час до другого прогресування або смерті; ЗВ - загальна виживаність; TFST - час від рандомізації до першої наступної протипухлинної терапії або смерті.

aЗа результатами оцінок методом Каплана - Мейєра частки пацієнток без прогресування захворювання через 24 і 36 місяців становили 74 % і 60 % у групі, що отримувала олапариб, і 35 % і 27 % у групі застосування плацебо. Медіана часу подальшого спостереження в обох групах становила 41 місяць.

bЯкщо значення пропорційних ризиків Кокса, що включала відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини (ПВ або ЧВ) як коваріату.

cІз 94 пацієнток у групі застосування плацебо, які отримували наступну терапію, 49 (52 %) отримували інгібітор PARP.

*Без коригувань на множинність.

Оцінка ознак захворювання на момент включення пацієнток в дослідження дала результати, що узгоджувалися між підгрупами пацієнток. У пацієнток з ПВ, визначеною дослідником, ВР було 0,34 (95 % ДІ: 0,24-0,47). Медіана ВБП в групі, що отримувала олапариб, досягнута не була, а в групі застосування плацебо становила 15,3 місяця. Через 24 і 36 місяців ПВ зберігалася відповідно в 68 % і 45 % пацієнток у групі, що отримувала олапариб, і в 34 % і 22 % пацієнток у групі застосування плацебо. У пацієнток із ЧВ на момент включення в дослідження була досягнута ВБП при ВР 0,31 (95 % ДІ: 0,18, 0,52; медіана ВБП в групі, що отримувала олапариб, становила 30,9, а в групі застосування плацебо - 8,4 місяця). У пацієнток із ЧВ на момент включення в дослідження або була досягнута ПВ (у 15 % у групі, що отримувала олапариб, і в 4 % у групі застосування плацебо, через 24 місяці; ПВ зберігалася протягом 36 місяців), або зберігалася ЧВ / була стабілізація захворювання (у 43 % у групі, що отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 24 місяці; в 17 % у групі, що отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 36 місяців). Частки пацієнток, у яких хвороба прогресувала не більше ніж через 6 місяців після отримання хіміотерапії із застосуванням препаратів платини востаннє, становили 3,5 % в групі, що отримувала олапариб, і 8,4 % в групі, яка отримувала плацебо.

Підтримуюча терапія чутливого до препаратів платини рецидивуючого раку яєчників

Дослідження SOLO2

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії вивчали в рандомізованому подвійно сліпому плацебо?контрольованому дослідженні фази III в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком з гермінальною мутацією гена BRCA1/2. У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії лікарським засобом Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу), що призначався до прогресування, з ефективністю плацебо в 295 пацієнток із серозним або ендометріоїдним чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників високого ступеня злоякісності (рандомізованих у співвідношенні 2:1: 196 пацієнток отримували олапариб і 99 пацієнток отримували плацебо), в яких була досягнута відповідь (ПВ або ЧВ) після завершення хіміотерапії із застосуванням препаратів платини.

У дослідження входили пацієнтки, які отримували два або більше курси терапії препаратами платини, в яких через > 6 місяців після завершення передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини настав рецидив. Пацієнтки не повинні були раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією, отримувати бевацизумаб.

Усі пацієнтки на момент початку дослідження мали гермінальну мутацію гена BRCA1/2. Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідження зразка пухлини в місцевій лабораторії. Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 4,7 % (14/295) рандомізованих пацієнток.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 56 років. Рак яєчників був первинною пухлиною в > 80 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічним типом був серозний рак (> 90 %). Ендометріоїдний рак був зафіксований у 6 % пацієнток. У групі, що отримувала олапариб, 55 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а 45 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. У групі, що отримувала плацебо, 61 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а 39 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG) (81 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2-4 немає. Інтервали між введеннями препаратів платини були > 12 місяців у 60 % і > 6-12 місяців у 40 % пацієнток. Відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини була повною в 47 % і частковою в 53 % пацієнток. У групах, що отримували олапариб і плацебо, відповідно 17 % і 20 % пацієнток раніше приймали бевацизумаб.

Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінював дослідник за допомогою RECIST версії 1.1. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST і HRQoL.

У дослідженні була досягнута його первинна мета: було показано статистично значуще поліпшення показника ВБП, який оцінював дослідник, у пацієнток, які отримували олапариб, у порівнянні з пацієнтками, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,30 (95 % ДІ: 0,22-0,41; p

Зведені результати об'єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із гермінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2 наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Зведені результати об'єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із гермінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2

aВР - відношення ризиків. Якщо значення 6 до 12 місяців і > 12 місяців) при проведенні передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини як коваріати.

ВБП - виживаність без прогресування; ДІ - довірчий інтервал

Під час завершального аналізу загальної виживаності (зрілість даних 61 %) відношення ризиків (ВР) становило 0,74 (95 % ДІ: 0,54-1,00; p = 0,0537; медіана ЗВ (загальної виживаності) складала 51,7 місяця для олапарибу проти 38,8 місяця для плацебо); тобто статистично значущого поліпшення показника ЗВ досягнуто не було. Результати оцінки за вторинними кінцевими точками TFST і ВБП-2 свідчили про стійке та статистично значуще поліпшення показників при застосуванні олапарибу в порівнянні з плацебо, Результати за ЗВ, TFST та ВБП-2 (таблиця 3).

Таблиця 3

Зведені результати об'єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із термінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2

Без коригувань на множинність.

Н. д. - не досягнуто; ДІ - довірчий інтервал; ВБП-2 - час від рандомізації до другого прогресування або смерті; TFST - час від рандомізації до початку першої наступної терапії або смерті.

aВР - відношення ризиків. Якщо значення 6 до 12 місяців і > 12 місяців) при проведенні передостанньої хіміотерапії із застосуванням лікарських засобів платини як коваріати.

З-поміж включених в дослідження пацієнток з пухлиною, що піддавалася вимірюванню (з цільовими ураженнями на момент початку дослідження), об'єктивна відповідь була досягнута в 41 % пацієнток у групі, що отримувала лікарський засіб Лінпарза, і в 17 % пацієнток у групі застосування плацебо. З-поміж пацієнток, які отримували лікування лікарським засобом Лінпарза та були включені в дослідження з ознаками захворювання (з цільовими або нецільовими ураженнями на момент початку дослідження), в 15,0 % була досягнута повна відповідь, а з-поміж пацієнток, які отримували плацебо, повна відповідь була в 9,1 %.

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування становила 19,4 місяця у групі, що отримувала олапариб, і 5,6 місяця у групі застосування плацебо. Більшість пацієнток продовжували приймати олапариб у початковій дозі (300 мг два рази на добу). Частота випадків припинення лікування, зменшення дози, відміни лікарського засобу через виникнення побічного явища становила відповідно 45,1 %, 25,1 % і 10,8 %. Найчастіше лікування припиняли протягом перших 3 місяців, а дозу зменшували протягом перших 3-6 місяців лікування. Побічними реакціями, що найчастіше призводили до припинення лікування або зменшення дози, були анемія, нудота та блювання.

Результати, про які повідомляли пацієнтки (PRO), оцінювали за зміною відносно вихідного рівня індексу результатів дослідження (TOI) за допомогою опитувальника для функціональної оцінки протипухлинної терапії при раку яєчників (FACT?O). Жодних відмінностей в результатах оцінки між пацієнтками, які отримували олапариб, і пацієнтками, які отримували плацебо, не виявлено.

Study 19 (D0810C00019)

У великому рандомізованому подвійно сліпому плацебо?контрольованому дослідженні фази II (Study 19) вивчали безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії при його застосуванні для лікування пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, включаючи рак фаллопієвих труб або первинний перитонеальний рак, після проведення двох або більше курсів хіміотерапії препаратами платини. У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії лікарським засобом Лінпарза, капсулами (400 мг [8 капсул по 50 мг] два рази на добу). що приймалися до прогресування захворювання, з плацебо в 265 пацієнток (136 з яких отримували олапариб і 129 - плацебо) з чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в яких була досягнута відповідь (ПВ або ЧВ) після завершення хіміотерапії препаратами платини. Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінював дослідник за допомогою RECIST версії 1.0. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали ЗВ, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), що визначалася як підтверджені ПВ/ЧВ + СЗ (стабільне захворювання), HRQoL (пов'язана зі здоров'ям якість життя) та симптоми, пов'язані з захворюванням. Також пошуковими методами проводили оцінки TFST і TSST.

У дослідження були набрані пацієнтки, в яких через > 6 місяців після завершення передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини настав рецидив. Для включення пацієнтки в дослідження підтвердження наявності мутації гена BRCA1/2 не було потрібним (мутаційний статус гена BRCA в деяких пацієнток визначали ретроспективно). Пацієнтки не повинні були раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією, отримувати бевацизумаб. Після прогресування захворювання при прийомі олапарибу повторно олапариб не призначався.

Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження гермінальних мутацій у крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідження зразка пухлини методом компанії «Фаундейшн Медісін» (Foundation Medicine). Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 7,4 % (10/136) рандомізованих пацієнток.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 59 років. Рак яєчників був первинною пухлиною у 86 % пацієнток. У групі, що отримувала олапариб, 44 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії терапії, а 56 % раніше отримували 3 або більше лінії терапії. У групі, що отримувала плацебо, 49 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а

51 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2-4 немає. Інтервали між введеннями препаратів платини були > 12 місяців у 60 % і > 6-12 місяців у 40 % пацієнток. Відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини була повною в 45 % і частковою в 55 % пацієнток. У групах, що отримували олапариб і плацебо, відповідно 6 % і 5 % пацієнток раніше приймали бевацизумаб.

У дослідженні була досягнута його первинна мета: в загальній популяції відмічалося статистично значуще поліпшення показника ВБП у пацієнток, які отримували олапариб, у порівнянні з пацієнтками, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,35 (95 % ДІ: 0,25-0,49; p 79 %, відношення ризиків між групами, що отримували олапариб і плацебо, було 0,73 (95 % ДІ: 0,55-0,95; p = 0,02138 [не відповідало заданому рівню значущості

Провівши попередньо запланований аналіз підгруп, з'ясували, що пацієнтки з раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 (n = 136, 51,3 %, зокрема 20 пацієнток із соматичною мутацією BRCA1/2 в пухлині) складали підгрупу, що отримала найбільшу клінічну користь від підтримуючої монотерапії олапарибом. Кращий ефект, хоча й менший, також спостерігали в пацієнток з геном BRCA1/2 дикого типу / його варіантами невизначеної значущості (BRCA1/2 wt/VUS). Стратегії проведення множинних оцінок у підгрупах не було.

Зведені результати об'єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt/VUS у Study 19, наведені в таблиці 4. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Зведені результати об'єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в усіх пацієнток і пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19

ВБП - виживаність без прогресування; ДІ - довірчий інтервал; н. д. - не досягнуто.

Усі пацієнтки належать до таких підгруп: підгрупа з мутацією гена BRCA1/2, підгрупа з варіантом BRCA1/2 wt/VUS і підгрупа з невідомим статусом мутацій гена BRCA1/2 (11 пацієнток з невідомим статусом мутацій не включені в таблицю як окрема підгрупа).

bВР - відношення ризиків. Якщо значення

Зведені результати об'єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19 наведені в таблиці 5. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

Зведені результати об'єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в усіх пацієнток і пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19

ЗВ - загальна виживаність; ДІ - довірчий інтервал; TFST - час від рандомізації до початку першої наступної терапії або смерті.

*Стратегії проведення множинних оцінок у підгрупах або для аналізу TFST у всіх пацієнток не було.

aУсі пацієнтки належать до таких підгруп: підгрупа з мутацією гена BRCA1/2, підгрупа з варіантом BRCA1/2 wt і підгрупа з невідомим мутаційним статусом гена BRCA1/2 (11 пацієнток з невідомим мутаційним статусом не включені в таблицю як окрема підгрупа).

bВР - відношення ризиків. Якщо значення

cПриблизно чверть пацієнток, які отримували плацебо, в підгрупі з мутацією гена BRCA(14/62; 22,6 %) потім отримували інгібітор PARP.

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування становила 8 місяців у групі, що отримувала олапариб, і 4 місяців у групі плацебо. Більшість пацієнток продовжували приймати олапариб у початковій дозі (400 мг два рази на добу). Частота випадків припинення лікування, зменшення дози, відміни лікарського засобу через виникнення побічного явища становила відповідно 34,6 %, 25,7 % і 5,9 %. Найчастіше припиняли лікування та зменшували дозу протягом перших 3 місяців лікування. Побічними реакціями, що найчастіше призводили до припинення лікування або зменшення дози, були нудота, анемія, блювання, нейтропенія та втома. Частота виникнення побічних реакцій у формі анемії становила 22,8 % (? 3-го ступеня за CTCAE, 7,4 %).

Результати, про які повідомляли пацієнтки (PRO), оцінювали за частотою поліпшень і погіршень за індексом результатів дослідження (TOI) і загальним балом оцінки раку яєчників за допомогою опитувальника для функціональної оцінки протипухлинної терапії (FACT?O). Жодних відмінностей в результатах оцінки між пацієнтками, які застосовували олапариб, і пацієнтками, які отримували плацебо, не виявлено.

Підтримуюча терапія першої лінії HRD-позитивного поширеного раку яєчників

Дослідження PAOLA-1

PAOLA-1 було рандомізованим подвійно сліпим плацебо-контрольованим багатоцентровим дослідженням III фази, в якому порівнювали ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] двічі на добу) в комбінації з бевацизумабом (15 мг/кг маси тіла, що вводили один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії) та плацебо + бевацизумаб для підтримуючого лікування пацієнток із поширеним (III і IV стадій за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології [FIGO]) епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності після хіміотерапії першої лінії із застосуванням препаратів платини та бевацизумабу. Лікування бевацизумабом тривало загалом до 15 місяців/22 цикли, включно з періодом, коли призначали разом із хіміотерапією та як підтримуючу терапію.

У дослідженні було рандомізовано 806 пацієнтів (рандомізація у співвідношенні 2:1:537 олапариб/бевацизумаб: 269 плацебо/бевацизумаб), у яких не було ознак захворювання через повну хірургічну резекцію або в яких спостерігалася повна відповідь (ПВ) або часткова відповідь (ЧВ) на лікування після завершення хіміотерапії першої лінії із застосуванням препаратів платини та бевацизумабу. Пацієнти завершили мінімум 4 та максимум 9 циклів лікування, причому більшість із них(63 %) отримали 6 циклів хіміотерапії із застосуванням препаратів платини або таксанів, включно з мінімум 2 циклами бевацизумабу у комбінації з 3 останніми циклами хіміотерапії. Середня кількість циклів бевацизумабу до рандомізації становила 5.

Пацієнтів стратифікували за результатами терапії першої лінії (терміни та результати циторедуктивної операції та відповідь на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини) та статусом мутації tBRCA, що були визначені за допомогою проспективного аналізу у місцевій лабораторії. Пацієнти продовжували приймати бевацизумаб як підтримуючу терапію та розпочали лікування лікарським засобом Лінпарза мінімум через 3 тижні та максимум через 9 тижнів після прийому останньої дози хіміотерапії. Лікування лікарським засобом Лінпарза тривало до прогресування основного захворювання, виникнення неприйнятної токсичності або протягом не більше 2 років. Пацієнтки, які, на думку лікуючого лікаря, могли б отримати додаткову користь від подальшого лікування, могли продовжувати отримувати лікування понад 2 роки.

Демографічні дані та вихідні характеристики були загалом порівнянними в обох групах лікування: у всій популяції, що підлягали лікуванню (ІТТ), та у підгрупах із визначеним за біомаркером мутаційним статусом гена tBRCA (визначали проспективно та ретроспективно), ПГН та HRD статусом (визначені у цьому дослідженні за допомогою комбінації двох біомаркерів). Медіана віку в обох групах загалом становила 61 рік. Більшість пацієнток в обох групах мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG) (70 %). Рак яєчників був первинною пухлиною у 86 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічним типом був серозний рак (96 %). Ендометріоїдний рак був зафіксований у 2 % пацієнток. У більшості пацієнток (63 %) був діагностований рак стадії ІІІС за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO). Усі пацієнтки отримували терапію першої лінії із застосуванням препаратів платини та бевацизумаб. Пацієнток не обмежували за результатами операції, у 63 % пацієнток була проведена повна первинна або інтервальна циторедукція, а у 37 % макроскопічне дослідження показало залишкові явища захворювання. У тридцяти відсотків (30 %) пацієнток в обох групах було виявлено мутацію tBRCA під час скринінгу. Демографічні дані та вихідні характеристики у підгрупах із визначеним за біомаркером статусом мутації були порівнянними з такими даними у популяції ІТТ. У підгрупі з HRD-позитивним раком 65 % пацієнток мали повну циторедукцію, а в 35 % пацієнток макроскопічне дослідження показало залишкові явища захворювання. У загальній популяції включених у дослідження на момент скринінгу в 30 % пацієнток в обох групах було виявлено мутації tBRCA (шкідливі/патогенні мутації) під час аналізів у місцевій лабораторії, а для 4 % пацієнток мутаційний статус tBRCA був невідомий. Ретроспективний аналіз наявних клінічних зразків був проведений у 97 % пацієнтів для підтвердження мутаційного статусу tBRCA та дослідження показника геномної нестабільності, як описано вище. У 29 % пацієнтів, які не мали мутації tBRCA (19 % загальної популяції), був позитивний ПГН, попередньо визначений у цьому дослідженні як сукупний показник ? 42. При поєднанні мутаційного статусу tBRCA та позитивного ПГН пацієнти з HRD-позитивним, HRD-негативним та HRD-невідомим статусом пухлин становили відповідно 48 %, 34 % та 18 % загальної популяції.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), яка визначалася як час від рандомізації до прогресування, що оцінювалося дослідником за допомогою модифікованих Критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин на лікування (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]), версія 1.1, або до смерті. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали час від рандомізації до другого прогресування або смерті (ВБП-2), загальну виживаність (ЗВ), час від рандомізації до відміни лікування або смерті (TDT), час від рандомізації до першої наступної протипухлинної терапії або смерті (TFST) і пов'язану зі здоров'ям якість життя (HRQoL). За допомогою критеріїв RECIST 1.1 проводили оцінку пухлини на початку дослідження (на вихідному рівні), через кожні 24 тижні (КТ/МРТ через 12 тижнів, якщо відбулося прогресування за клінічними ознаками або за показником СА-125) протягом 42 місяців або до об'єктивного прогресування хвороби, що виявляли радіологічним методом.

У дослідженні була досягнута його первинна мета у популяції ІТТ та показало статистично значуще поліпшення показника ВБП, який оцінював дослідник, при застосуванні олапарибу/бевацизумабу в порівнянні із застосуванням плацебо/бевацизумабу (ВР 0,59, 95 % ДІ: 0,49-0,72, p-значення

У tBRCAm як рандомізованої підгрупи (241 з 806 пацієнтів) медіана ВБП для групи пацієнтів, які приймали олапариб/бевацизумаб, становила 37,2 місяця у порівнянні з 22,0 місяця у групі плацебо/бевацизумабу (ВР = 0,34, 95 % ДІ: 0,23-0,51), а для загальної виживаності (ЗВ) показник ВР становив 0,66 (95 % ДІ: 0,37-1,21).

Результати ефективності в інших підгрупах з біомаркерами, зроблений на основі ретроспективного аналізу зразків пухлин, представлено в таблиці 6.

Таблиця 6

Зведені результати об'єктивної оцінки за основними показниками ефективності у пацієнток із позитивним статусом порушення гомологічної рекомбінації (HRD), визначеним або за tBRCAm та/або ПГН у пацієнток із поширеним раком яєчників у дослідженні PAOLA-1

* Попередньо запланована підгрупа.

а За результатами оцінок методом Каплана - Майєра частки пацієнток без прогресування захворювання через 12 та 24 місяці становили 89 % і 66 % у групі, що отримувала олапариб/бевацизумаб, і 71 % і 29 % у групі застосування плацебо/бевацизумабу.

b Якщо значення

c Статус мутації tBRCA за оцінкою Myriad.

d Показник геномної нестабільності (ПГН) за оцінкою Myriad > 42 (попередньо встановлені межі).

ДІ - довірчий інтервал; ВР - відношення ризиків; Н. д. - не досягнуто.

HER2-негативний метастатичний рак молочної залози з гермінальною мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (дослідження D0819C00003)

Безпеку і ефективність застосування олапарибу пацієнтам з HER2-негативним метастатичним раком молочної залози з гермінальними мутаціями гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) вивчали в рандомізованому відкритому контрольованому дослідженні фази III (OlympiAD). У цьому дослідженні 302 пацієнти із задокументованою патогенною або підозрюваною патогенною гермінальною мутацією гена BRCA були рандомізовані у співвідношенні 2:1 й отримували лікарський засіб Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або вибрану лікарем хіміотерапію (капецитабін, 42 %, ерибулін, 35 %, або вінорельбін, 17 %) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. Пацієнтів з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження гермінальних мутацій у крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанії «Міріад» (Myriad). Пацієнтів стратифікували за отриманням раніше курсів хіміотерапії метастатичного раку молочної залози (так/ні), гормон-рецептор-позитивного та потрійного негативного раку молочної залози (ТНРМЗ), попереднім застосуванням препаратів платини для лікування раку молочної залози (так/ні). Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінювали засліпленим методом у незалежній центральній лабораторії (BICR) за допомогою RECIST версії 1.1. Вторинні кінцеві точки включали ВБП-2, ЗВ, частоту об'єктивної відповіді (ЧОВ) і пов'язану зі здоров'ям якість життя (HRQoL).

Пацієнтам мало проводитися лікування антрацикліном, якщо він не був протипоказаний, і таксаном у складі (нео)ад'ювантної терапії або терапії метастатичного ураження. Пацієнти з гормон-рецептор-позитивними (ER- та/або PgR-позитивними) пухлинами мали отримувати хоча б одну лінію ендокринної терапії (ад'ювантну або терапію метастатичного ураження), після якої в них мало бути прогресування захворювання, або в них повинно було бути захворювання, що, на думку їхнього лікаря, не піддавалося ендокринній терапії. Попередня терапія

Фармакокінетика олапарибу в лікарській формі таблеток в дозі 300 мг характеризується уявним кліренсом з плазми крові, близьким до 7 л/год, уявним об'ємом розподілу, близьким до 158 л, і кінцевим періодом напіввиведення, що становить 15 годин. Після введення повторних доз показник AUC щодо накопичення лікарського засобу становив 1,8, ФК деякою мірою залежала від часу.

Абсорбція

Після перорального прийому в лікарській формі таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб швидко всмоктується. Медіана часу до досягнення його максимальної концентрації в плазмі крові після прийому лікарського засобу становить, як правило, 1,5 години.

При прийомі олапарибу з їжею його абсорбція уповільнювалася (tmax збільшувався на 2,5 години і Cmax зменшувалась приблизно на 21 %), але ступінь його абсорбції суттєво не змінювався (показник AUC збільшувався на 8 %). Отже, лікарський засіб Лінпарза можна приймати під час прийому їжі або в інший час (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл

Ступінь зв'язування олапарибу з білками плазми крові in vitro становить близько 82 % при концентрації 10 мкг/мл, що є близькою до Cmax.

Ступінь зв'язування олапарибу з білками плазми крові людини in vitro залежав від дози. Його зв'язана фракція була близькою до 91 % при концентрації 1 мкг/мл, зменшуючись до 82 % при концентрації 10 мкг/мл і 70 % при концентрації 40 мкг/мл. У розчинах очищених білків фракція олапарибу, зв'язаного з альбуміном, була близькою до 56 % і не залежала від концентрацій олапарибу. За допомогою того самого тесту визначили фракцію олапарибу, зв'язаного альфа?1-кислим глікопротеїном, що становила 29 % при концентрації 10 мкг/мл і зменшувалась при вищих концентраціях.

Біотрансформація

In vitro показано, що CYP3A4/5 являють собою основні ферменти, які відповідають за метаболізм олапарибу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після перорального прийому пацієнтами міченого олапарибу (14C) незмінений олапариб, на який припадала більша кількість циркулюючої радіоактивної мітки в плазмі крові (70 %), був основним компонентом, присутнім як у сечі, так і в калі (відповідно 15 % і 6 % дози). Олапариб метаболізується екстенсивно. Основну роль в метаболізмі відігравали реакції окиснення з утворенням низки компонентів, що в подальшому зазнавали глюкуронідної або сульфатної кон'югації. У плазмі крові, сечі та калі було виявлено відповідно до 20, 37 і 20 метаболітів, на більшість з яких припадали

In vitro олапариб слабко інгібував UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 або ізоформи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 чи 2E1 або не інгібував їх зовсім і не повинен викликати жодного клінічно значущого часозалежного інгібування будь-якого з цих ферментів CYP. Олапариб інгібував активність UGT1A1 in vitro, однак результати моделювання із застосуванням фізіологічно обґрунтованої фармакокінетичної моделі свідчать про те, що цей ефект не є важливим з клінічної точки зору. In vitro олапариб являє собою субстрат ефлюксного білка-транспортера P?глікопротеїну, однак малоймовірно, щоб ця його властивість була клінічно значущою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro дані також свідчать про те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не є інгібітором OATP1B3, OAT1 або MRP2.

Виведення

Після однократного введення міченого олапарибу (14C) близько 86 % введеної радіоактивної мітки виводилися протягом 7-денного періоду забору зразків, з яких близько 44 % виводилися з сечею і близько 42 % - з калом. Матеріал в основному виводився у формі метаболітів.

Особливі групи пацієнтів

У популяційному аналізі ФК вік пацієнтів, їхня стать, маса тіла, розташування пухлини або расова приналежність (включаючи пацієнтів, які належали до європеоїдної раси, і пацієнтів японської національності) не були значущими коваріатами.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (з кліренсом креатиніну 51-80 мл/хв) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок AUC збільшувалася на 24 %, а Cmax - на 15 %. Пацієнти з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози лікарського засобу Лінпарза.

У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (з кліренсом креатиніну 31-50 мл/хв) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок AUC збільшувалася на 44 %, а Cmax - на 26 %. Для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується корекція дози лікарського засобу Лінпарза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Даних від пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або термінальною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну

Порушення функції печінки

У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (класу А за шкалою Чайлда - П'ю) AUC збільшувалася на 15 % і Cmax - на 13 %, а в пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (класу В за шкалою Чайлда - П'ю) AUC збільшувалася на 8 % і Cmax зменшувалася на 13 %. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості не потребують корекції дози лікарського засобу Лінпарза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Безпека та фармакокінетика лікарського засобу Лінпарза у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (класу С за шкалою Чайлда - П'ю) не вивчалися.

Рак яєчників

Лінпарза показана як монотерапія для:

· підтримуючого лікування дорослих пацієнток з поширеним (III і IV стадій за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології [FIGO]) епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності з мутацією гена BRCA1/2 (гермінальною та/або соматичною), в яких досягнута відповідь (повна або часткова) після завершення першої лінії хіміотерапії із застосуванням препаратів платини;

· підтримуючого лікування дорослих пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивуючим епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності, в яких є відповідь (повна або часткова) на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Лінпарза у комбінації з бевацизумабом показана для:

· підтримуючого лікування дорослих пацієнток із поширеним (III і IV стадій за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології [FIGO]) епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності, в яких досягнута відповідь (повна або часткова) після завершення першої лінії хіміотерапії із застосуванням препаратів платини у комбінації з бевацизумабом та у яких рак пов'язаний з позитивним статусом дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD), що визначається мутацією гена BRCA1/2 та/або геномною нестабільністю (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рак молочної залози

Лінпарза показана як засіб монотерапії для лікування дорослих пацієнтів з гермінальними мутаціями гена BRCA1/2, в яких є HER2-негативний місцевопоширений або метастатичний рак молочної залози. Пацієнтам раніше мало проводитися лікування антрациклінами і таксанами у складі (нео)ад'ювантної терапії або терапії метастатичного ураження, за винятком випадків, коли пацієнти не підходили для такого лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У пацієнтів з гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози також мало бути прогресування захворювання під час або після проведення їм попередньої ендокринної терапії, або вони повинні вважатися такими, кому не підходить ендокринна терапія.

Аденокарцинома підшлункової залози

Лінпарза показана як монотерапія для підтримуючого лікування дорослих пацієнтів із гермінальними мутаціями гена BRCA1/2, які мають метастатичну аденокарциному підшлункової залози і у яких хвороба не прогресувала після мінімум 16 тижнів лікування препаратами платини в межах хіміотерапії першої лінії.

Рак передміхурової залози

Лінпарза показана як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози та мутаціями гена BRCA1/2 (гермінальною та/або соматичною), в яких відбулося прогресування після попереднього застосування нового гормонального препарату.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, вказаних у розділі «Склад».

Годування груддю в період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапарибу в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, в тому числі засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності лікарського засобу.

Доза, рекомендована для застосування лікарського засобу Лінпарза як засобу монотерапії, не підходить для її застосування в комбінації з мієлосупресивними протипухлинними лікарськими засобами.

Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресорами не досліджувались. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на дію олапарибу

CYP3A4/5 - це ізоферменти, що в основному відповідають за метаболічний кліренс олапарибу.

Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітора CYP3A, показало, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зростання середньої Cmax олапарибу на 42 % (90 % ДІ: 33-52 %), а середньої AUC - на 170 % (90 % ДІ: 144-197 %). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, бустовані ритонавіром або кобіцистатом, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з лікарським засобом Лінпарза (див. розділ «Особливості застосування»). У разі необхідності супутнього введення потужних або помірних інгібіторів CYP3A дозу лікарського засобу Лінпарза слід зменшити. Дозу лікарського засобу Лінпарза рекомендується зменшити до 100 мг два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 200 мг) при введенні разом із потужним інгібітором CYP3A або до 150 мг два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 300 мг) при введенні разом з помірним інгібітором CYP3A (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Також під час терапії лікарським засобом Лінпарза не рекомендується споживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP3A.

У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину, відомого індуктора CYP3A, при його супутньому введенні з олапарибом середня Cmax олапарибу зменшувалася на 71 % (90 % ДІ: 76-67 %), а середня AUC - на 87 % (90 % ДІ: 89-84 %). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (таких як фенітоїн, рифампіцин, рифапентин, карбамазепін, невірапін, фенобарбітал і препарати звіробою) з лікарським засобом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності лікарського засобу Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавірензу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування лікарського засобу Лінпарза з цими лікарськими засобами не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив олапарибу на дію інших лікарських засобів

Олапариб пригнічує CYP3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Тому при комбінуванні з олапарибом чутливих субстратів CYP3A або субстратів з вузькими терапевтичними межами (наприклад симвастатину, цизаприду, циклоспорину, алкалоїдів ріжків, фентанілу, пімозиду, сиролімусу, такролімусу та кветіапіну) слід діяти з обережністю. У разі супутнього отримання з олапарибом субстратів CYP3A з вузькими терапевтичними межами рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг пацієнта.

Індукція CYP1A2, 2B6 і 3A4 свідчила, що in vitro CYP2B6 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP2C9, CYP2C19 і P-глікопротеїн (P?gp) також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів при супутньому застосуванні з олапарибом може знижуватись (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

In vitro олапариб інгібує активність ефлюксного білка-транспортера P?глікопротеїну (концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) 76 мкмоль/л), тому не можна виключати клінічно значущої взаємодії олапарибу із субстратами P?глікопротеїну (наприклад симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином і колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Як показано in vitro, олапариб є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 і MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний збільшувати експозицію субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад бозентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів і валсартану), OCT1 (наприклад метформіну), OCT2 (наприклад креатиніну сироватки крові), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну) і MATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, з обережністю застосовувати олапариб в комбінації з будь-яким статином.

Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном

Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалося, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27 %. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не впливає на фармакокінетику тамоксифену.

Терапію лікарським засобом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Відбір пацієнтів

Підтримуюча терапія першої лінії поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

Перед призначенням лікарського засобу Лінпарза як лікарського засобу першої лінії підтримуючої терапії епітеліального раку яєчників (ЕРЯ), раку фаллопієвих труб (РФТ) або первинного перитонеального раку (ППР) високого ступеня злоякісності у пацієнтів повинні бути підтверджені шкідливі або підозрювані шкідливі гермінальні та/або соматичні мутації гена схильності до раку молочної залози (BRCA) 1 або 2 за допомогою валідованого тесту.

Підтримуюча терапія чутливого до препаратів платини рецидивуючого раку яєчників

Перед застосуванням лікарського засобу Лінпарза для підтримуючої монотерапії рецидивуючого ЕРЯ, РФТ або ППР у пацієнтів з повною або частковою відповіддю на терапію із застосуванням препаратів платини тест гена BRCA1/2 проводити не потрібно.

Підтримуюча терапія першої лінії ПГР-позитивного поширеного раку яєчників у комбінації з бевацизумабом

Перед призначенням лікарського засобу Лінпарза з бевацизумабом як підтримуючої терапії першої лінії ЕРЯ, РФТ або ППР у пацієнтів повинні бути підтверджені шкідливі або підозрювано шкідливі мутації гена BRCA1/2 та/або визначена геномна нестабільність за допомогою валідованого тесту (див. розділ «Фармакодинаміка»).

HER2-негативний метастатичний рак молочної залози з гермінальною мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

У разі місцевопоширеного або метастатичного HER2-негативного раку молочної залози (де HER2 - це рецептор 2 епідермального фактора росту людини) з гермінальною мутацією гена схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2) перед призначенням лікарського засобу Лінпарза в пацієнтів повинна бути підтверджена шкідлива або підозрювана шкідлива мутація gBRCA1/2. Мутаційний статус gBRCA1/2 повинен визначатися досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого методу проведення тесту. Даних, що підтверджували б клінічну валідованість тестів гена BRCA1/2 пухлини при раку молочної залози, наразі немає.

Підтримуюча терапія першої лінії метастатичної аденокарциноми підшлункової залози із мутацією гена BRCA

Перед призначенням лікарського засобу Лінпарза як лікарського засобу першої лінії підтримуючої терапії метастатичної аденокарциноми підшлункової залози із мутацією гена BRCA1/2 в пацієнтів повинна бути підтверджена шкідлива або підозрювано шкідлива мутація gBRCA1/2. Мутаційний статус gBRCA1/2 повинен визначатися досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого методу проведення тесту. Даних, що підтверджували б клінічну валідованість тестів гена BRCA1/2 пухлини при аденокарциномі підшлункової залози, наразі немає.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози з мутаціями гена BRCA1/2

Перед призначенням лікарського засобу Лінпарза для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (мКРРПЗ) з мутаціями гена BRCA1/2 в пацієнтів повинні бути підтверджені шкідливі або підозрювано шкідливі мутації гена BRCA1/2 (за допомогою зразка пухлини чи крові) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Статус мутації гена BRCA1/2 повинен визначатися досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого тесту.

Відповідно до місцевих настанов потрібно проводити генетичні консультації пацієнтам, які проходять тести щодо виявлення мутацій гена BRCA1/2.

Дози

Лікарський засіб Лінпарза є доступною у формі таблеток по 100 мг і 150 мг.

Рекомендована доза лікарського засобу Лінпарза при монотерапії або у комбінації з бевацизумабом - 300 мг (дві таблетки по 150 мг) два рази на добу, що є еквівалентним сумарній добовій дозі 600 мг. Для зменшення дози можна приймати таблетки по 100 мг.

Монотерапія лікарським засобом Лінпарза

Пацієнтки з чутливим до препаратів платини рецидивуючим епітеліальним раком яєчників, раком фаллопієвих труб чи первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності, в яких досягнута відповідь (повна або часткова) на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини, повинні починати лікування лікарським засобом Лінпарза не пізніше ніж через 8 тижнів після прийому препарату платини востаннє.

Лінпарза у комбінації з бевацизумабом

У разі застосування лікарського засобу Лінпарза у комбінації з бевацизумабом як підтримуючої терапії першої лінії епітеліального раку яєчників, раку фаллопієвих труб або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності після завершення хіміотерапії першої лінії із застосуванням препаратів платини доза бевацизумабу становить 15 мг/кг один раз на 3 тижні. Дивіться повну інформацію про бевацизумаб (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тривалість лікування

Підтримуюча терапія першої лінії поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

Пацієнтки можуть продовжувати лікування до прогресування захворювання, що буде виявлене радіологічним методом, до виникнення неприйнятного токсичного ефекту або протягом не більше 2 років, якщо захворювання не підтверджене радіологічним методом через 2 роки лікування. Пацієнтки, в яких через 2 роки лікування виявлятиметься захворювання і які, на думку лікуючого лікаря, отримають додаткову користь від подальшого лікування, можуть продовжувати отримувати лікування понад 2 роки.

Підтримуюча терапія чутливого до препаратів платини рецидивуючого раку яєчників Пацієнткам із чутливим до препаратів платини рецидивуючим епітеліальним раком яєчників, раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності рекомендується продовжувати лікування доти, доки не прогресує основне захворювання або не виникне неприйнятний токсичний ефект.

Підтримуюча терапія першої лінії ПГР-позитивного поширеного раку яєчників у комбінації з бевацизумабом

Пацієнтки можуть продовжувати лікування лікарським засобом Лінпарза до прогресування захворювання, що буде виявлене радіологічним методом, до виникнення неприйнятного токсичного ефекту або протягом не більше 2 років, якщо захворювання не підтверджене радіологічним методом через 2 роки лікування. Пацієнтки, в яких через 2 роки лікування виявлятиметься захворювання і які, на думку лікуючого лікаря, отримають додаткову користь від подальшого лікування лікарським засобом Лінпарза, можуть продовжувати отримувати лікування понад 2 роки. Дивіться інформацію про бевацизумаб з приводу рекомендованої загальної тривалості лікування, що становить максимум 15 місяців, включно з періодами поєднання з хіміотерапією, та як підтримуючої терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

HER2-негативний метастатичний рак молочної залози з гермінальною мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або виникнення неприйнятних токсичних ефектів.

Підтримуюча терапія першої лінії метастатичної аденокарциноми підшлункової залози із гермінальною мутацією гена BRCA

Рекомендується продовжувати лікування доти, доки не прогресує основне захворювання або не виникне неприйнятний токсичний ефект.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози з мутаціями гена BRCA1/2

Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або виникнення неприйнятних токсичних ефектів. Під час лікування пацієнтів, які не зазнали хірургічної кастрації, необхідно продовжувати медичну кастрацію за допомогою аналогу лютеїнізуючого гормону - рилізинг-гормону (ЛГРГ).

Даних щодо ефективності або безпеки підтримуючої повторної терапії лікарським засобом Лінпарза після першого або наступного рецидиву раку яєчників або повторного лікування раку молочної залози немає (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Важливі відмінності між дозуванням лікарських засобів Лінпарза, таблетки, та Лінпарза, капсули

Лікарський засіб Лінпарза, таблетки (по 100 мг і 150 мг), не повинен застосовуватися замість лікарського засобу Лінпарза, капсули (по 50 мг). з дозуванням з точністю до міліграма через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної лікарської форми. Тому слід дотримуватись конкретних рекомендацій з дозування кожної лікарської форми.

Пропущений прийом

Якщо пацієнт пропустить прийом лікарського засобу Лінпарза, наступного разу потрібно прийняти звичайну дозу в призначений час.

Корекція дози при виникненні побічних реакцій

Лікування може бути припинене для контролю побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія. Можливо, дозу доведеться зменшити (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується зменшувати до 250 мг (одна таблетка дозуванням 150 мг і одна таблетка дозуванням 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 500 мг).

Якщо буде необхідно ще зменшити дозу, її рекомендується зменшити до 200 мг (дві таблетки по 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 400 мг).

Корекція дози лікарського засобу при супутньому введенні інгібіторів CYP3A

Супутнє застосування сильних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується. Слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів. Якщо буде необхідним супутнє введення сильного інгібітора CYP3A, дозу лікарського засобу Лінпарза рекомендується зменшити до 100 мг (одна таблетка дозуванням 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 200 мг). Якщо буде необхідним супутнє введення помірного інгібітора CYP3A, дозу лікарського засобу Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг (одна таблетка дозуванням 150 мг) два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 300 мг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку не потребують корекції початкової дози.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (з кліренсом креатиніну 31-50 мл/хв) рекомендована доза лікарського засобу Лінпарза - 200 мг (дві таблетки по 100 мг) два рази на добу (що є еквівалентним сумарній добовій дозі 400 мг) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Лінпарза можуть приймати пацієнти з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (з кліренсом креатиніну 51-80 мл/хв) без корекції дози.

Лікарський засіб Лінпарза не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну ? 30 мл/хв), оскільки у цих пацієнтів безпеку і фармакокінетику препарату не досліджували. Лікарський засіб Лінпарза можна призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок лише у разі, коли користь переважатиме ризик. У цьому випадку пацієнт потребуватиме ретельного моніторингу функції нирок і побічних реакцій.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Лінпарза можна приймати пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки (класу А або В за шкалою Чайлда - П'ю) без корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарський засіб Лінпарза не рекомендується призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (класу С за шкалою Чайлда - П'ю), оскільки в цих пацієнтів безпеку та фармакокінетику лікарського засобу не досліджували.

Пацієнти, які не належать до європеоїдної раси

Клінічні дані від пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, є обмеженими. Однак корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, не розжовуючи, не подрібнюючи, не розчиняючи та не розділяючи їх на частини. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати під час прийому їжі або в інший час.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Лінпарза дітям і підліткам не вивчали. Дані відсутні.

Досвід лікування передозування олапарибу є обмеженим. У невеликої кількості пацієнтів, які приймали олапариб в лікарській формі таблеток в добовій дозі не більше 900 мг протягом двох днів, не було зафіксовано жодних непередбачуваних побічних реакцій. Симптоми передозування не визначені, лікування на випадок передозування лікарським засобом Лінпарза немає. У разі передозування лікарі повинні вжити загальних заходів терапії супроводження, проводячи симптоматичне лікування пацієнта.

Лікарський засіб знаходиться під додатковим моніторингом. Це дасть змогу швидко отримувати нову інформацію щодо безпеки. Спеціалістів у галузі охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

На тлі терапії лікарським засобом Лінпарза спостерігалися побічні реакції легкого або помірного ступеня тяжкості (ступеня 1 або 2 за Загальними критеріями визначення термінології для позначення побічних явищ [CTCAE]), які не вимагали припинення застосування. Побічними реакціями, що найчастіше спостерігалися в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували монотерапію лікарським засобом Лінпарза (? 10 %), були нудота, втома, анемія, блювання, діарея, зниження апетиту, головний біль, дисгевзія, кашель, нейтропенія, задишка, запаморочення, диспепсія, лейкопенія та тромбоцитопенія.

Побічними реакціями ? 3-го ступеня, що виникали в > 2 % пацієнтів, були анемія (16 %), нейтропенія (5 %), утома/астенія (5 %), лейкопенія (3 %) та тромбоцитопенія (3 %).

Побічними реакціями при монотерапії, що найчастіше призводили до припинення прийому лікарського засобу та/або зменшення дози, були анемія (16,7 %), блювання (6,3 %), нудота (6,2 %), та втома/астенія (6,1 %) та нейтропенія (6,0). Побічними реакціями, що найчастіше призводили до повної відміни лікарського засобу, були анемія (1,7 %), тромбоцитопенія (0,8 %), утома/астенія (0,7 %) та нудота (0,7 %).

Коли Лінпарза застосовується у комбінації з бевацизумабом, профіль безпеки, як правило, узгоджується з профілем безпеки кожного з зазначених препаратів при їх використанні як монотерапії.

Побічні реакції призводили до призупинення прийому олапарибу та/або зменшення його дози у 57,4 % пацієнтів при його застосуванні у комбінації з бевацизумабом та до повної відміни лікування олапарибом/бевацизумабом та плацебо/бевацизумабом відповідно у 20,4 % та 5,6 % пацієнтів. Побічними реакціями, що найчастіше призводили до призупинення прийому лікарського засобу та/або зменшення дози, були анемія (20,6 %) та нудота (7,5 %). Побічними реакціями, що найчастіше призводили до повної відміни лікарського засобу, були анемія (3,6 %), нудота (3,4 %) та втома/астенія (1,5 %).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

В основу профілю безпеки покладені об'єднані дані від 2901 пацієнтів із солідними пухлинами, які в клінічних дослідженнях отримували монотерапію лікарським засобом Лінпарза в рекомендованій дозі.

В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували монотерапію лікарським засобом Лінпарза і в яких експозиція була відомою, були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Побічні реакції на лікарський засіб подані в таблиці 11 згідно з класифікацією Словника медичних термінів у сфері здійснення регуляторної діяльності (MedDRA) за системно-органним класом (СОК) і терміном переважного використання. Всередині кожного СОК побічні реакції зазначаються термінами переважного використання в порядку зменшення частоти виникнення та серйозності реакції. За частотою виникнення побічні реакції визначають таким чином: дуже часто (? 1/10), часто (? від 1/100 до

Таблиця 11

aАнемія включає такі терміни переважного використання (TПВ), як анемія, макроцитарна анемія, еритропенія, зниження гематокриту, зниження гемоглобіну, нормохромна анемія, нормоцитарна нормохромна анемія, нормоцитарна анемія та зменшення кількості еритроцитів. Нейтропенія включає такі TПВ, як агранулоцитоз, фебрильна нейтропенія, зменшення кількості гранулоцитів, гранулоцитопенія, ідіопатична нейтропенія, нейтропенія, нейтропенічна інфекція, нейтропенічний сепсис і зменшення кількості нейтрофілів. Тромбоцитопенія включає такі TПВ, як зменшення кількості тромбоцитів, зниження продукції тромбоцитів, зниження тромбоцитокриту і тромбоцитопенія. Лейкопенія включає такі TПВ, як лейкопенія і зменшення кількості лейкоцитів. Лімфопенія включає такі TПВ, як зменшення кількості B-лімфоцитів, зменшення кількості лімфоцитів, лімфопенія та зменшення кількості T-лімфоцитів. Кашель включає такі TПВ, як кашель і продуктивний кашель. Гіперчутливість включає такі TПВ, як гіперчутливість до лікарського засобу та гіперчутливість. Задишка включає такі TПВ, як задишка та задишка при фізичному навантаженні. Стоматит включає такі TПВ, як афтозна виразка, утворення виразок у порожнині рота та стоматит; висип включає ТПВ: ексфоліативний висип, генералізована еритема, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем; дерматит включає ТПВ: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.

*Згідно зі спостереженнями під час післяреєстраційного періоду.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічна токсичність

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності загалом були низького ступеня (1-го або 2-го ступеня за CTCAE), однак були зафіксовані реакції 3-го ступеня та вище за CTCAE. Найбільш поширеною побічною реакцією ? 3-го ступеня за CTCAE в клінічних дослідженнях була анемія. Медіана часу до першого настання анемії становила приблизно 4 тижні (приблизно 7 тижнів у разі явищ ? 3-го ступеня за CTCAE). Анемію контролювали шляхом припинення лікування та зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також, якщо це було необхідним, проводячи гемотрансфузію. У клінічних дослідженнях лікарського засобу в лікарській формі таблеток частота виникнення побічних реакцій у вигляді анемії становила 39,2 % (? 3-го ступеня за CTCAE - 17,2 %), а частота випадків припинення лікування, зменшення дози і відміни препарату через анемію відповідно 17,8 %, 11,1 % і 2,2 %. 21,5 % пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення однієї або більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність залежності зниження гемоглобіну від дози олапарибу. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників відносно вихідного рівня ? 2-го ступеня за CTCAE була такою: гемоглобін - 20 %, абсолютне число нейтрофілів - 20 %, тромбоцити - 5 %, лімфоцити - 30 %, лейкоцити - 20 % (усі значення є приблизними).

Частота випадків збільшення середнього об'єму еритроцитів від низького або нормального до перевищення верхньої межі норми (ВМН) становила приблизно 68 %. Після відміни лікування показники поверталися до норми без жодних клінічних наслідків.

На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові та повторювати його щомісяця протягом перших 12 місяців лікування і потім час від часу для моніторингу клінічно значущих змін у будь-яких показниках у період лікування, що можуть вимагати припинення лікування або зменшення дози та/або подальшого лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Мієлодиспластичний синдром/ гостра мієлоїдна лейкемія

МДС/ГМЛ - це серйозні побічні реакції, що нечасто виникали в клінічних дослідженнях монотерапії олапарибом, який застосовували у терапевтичних дозах за всіма показаннями (0,4 %). Частота виникнення становила 0,5 %, включно з явищами, зареєстрованими протягом тривалого періоду подальшого спостереження за безпекою (частота розрахована за даними загальної популяції чисельністю 16 108 пацієнтів, на підставі застосування препарату яким було встановлено його безпеку та які отримали хоча б одну дозу перорального олапарибу в клінічних дослідженнях). У всіх пацієнтів були потенційні чинники, що могли спричинити розвиток МДС/ГМЛ, адже вони раніше отримували хіміотерапію, що містила препарати платини. Багато хто також отримував інші лікарські засоби, що уражають ДНК, та променеву терапію. У більшості випадків ці явища фіксувалися в носіїв гермінальної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). Частота випадків МДС/ГМЛ була аналогічною у пацієнтів з gBRCA1m та gBRCA2m (2,3 % та 1,6 % відповідно). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку.

У пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників та мутацією гена BRCA, які попередньо одержували щонайменше дві лінії хіміотерапії препаратами платини та досліджуваний лікарський засіб до прогресування захворювання (дослідження SOLO2, застосування олапарибу в лікарській формі таблеток протягом ? 2 років у 45 % пацієнтів), через 5 років періоду подальшого спостереження поширеність МДС/ГМЛ становила 8,2 % у групі прийому олапарибу і 4 % у групі плацебо. У групі олапарибу 9 з 16 випадків МДС/ГМЛ виникли після відміни олапарибу під час періоду подальшого спостереження за виживаністю. Частота МДС/ГМЛ розглядалася в контексті подовженої загальної виживаності в групі олапарибу та пізнього початку МДС/ГМЛ. Ризик МДС/ГМЛ залишався

Інші лабораторні показники

У клінічних дослідженнях лікарського засобу Лінпарза частота випадків зміни (підвищення) рівнів креатиніну в крові відносно вихідного рівня ? 2-го ступеня за CTCAE становила приблизно 11 %. Дані подвійно сліпого плацебо?контрольованого дослідження показали, що медіана підвищення цього показника до 23 % відносно вихідного рівня значно не змінювалася з плином часу. Показник повертався до вихідного значення після відміни лікування. Клінічних наслідків зміни цього показника не спостерігалося. На момент початку дослідження в 90 % пацієнтів були зміни рівнів креатиніну 0-го ступеня за CTCAE і в 10 % - зміни 1-го ступеня за CTCAE.

Токсичні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

Нудоту загалом фіксували дуже рано. У більшості пацієнтів вона вперше наставала протягом першого місяця лікування лікарським засобом Лінпарза. Блювання фіксували рано. У більшості пацієнтів воно вперше наставало протягом перших двох місяців лікування лікарським засобом Лінпарза. У більшості пацієнтів фіксували то нудоту, то блювання. Їх контролювали шляхом припинення лікування, зменшення дози та/або проведення протиблювотної терапії. Профілактику блювання проводити не потрібно.

При проведенні підтримуючої терапії раку яєчників першої лінії в пацієнток були нудота (77 % пацієнток, які отримували олапариб, 38 % пацієнток, які отримували плацебо), блювання (40 % пацієнток, які отримували олапариб, 15 % пацієнток, які отримували плацебо), діарея (34 % пацієнток, які отримували олапариб, 25 % пацієнток, які отримували плацебо) та диспепсія (17 % пацієнток, які отримували олапариб, 12 % пацієнток, які отримували плацебо). Випадки нудоти призвели до відміни лікарського засобу в 2,3 % пацієнтів, які отримували олапариб (2-го ступеня за CTCAE) і в 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо (1-го ступеня за CTCAE). Через блювання та диспепсію низького ступеня (2-го ступеня за CTCAE) лікування було відмінено відповідно в 0,8 % і 0,4 % пацієнтів, які отримували олапариб. Нікому з пацієнтів, які отримували олапариб або плацебо, лікування не було відмінено через діарею. Нікому з пацієнтів, які отримували плацебо, лікування не було відмінено через блювання або диспепсію. Випадки нудоти призвели до припинення лікування та зменшення дози відповідно в 14 % і 4 % пацієнтів, які отримували олапариб. Випадки блювання призвели до припинення лікування в 10 % пацієнтів, які отримували олапариб. Ні в кого з пацієнтів, які отримували олапариб, не було блювання, що призвело б до зменшення дози.

Діти

Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки, отримані в пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, є обмеженими.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

Гематологічна токсичність

У пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Лінпарза, повідомляють про прояви гематологічної токсичності, в тому числі клінічного діагнозу та/або результатів лабораторних аналізів, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію і лімфопенію, зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (ступеня 1 або 2 за Загальними критеріями визначення термінології для позначення побічних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування лікарського засобу Лінпарза до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, тромбоцитів і нейтрофілів повинні бути ? 1-го ступеня за CTCAE). На початковому етапі рекомендується проводити повні дослідження крові щомісяця протягом перших 12 місяців лікування і періодично потім для моніторингу клінічно значущих змін будь-яких показників у період лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування лікарського засобу Лінпарза слід припинити, після чого необхідно провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування лікарського засобу тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром / гострий мієлоїдний лейкоз

Загальна частота випадків мієлодиспластичного синдрому / гострого мієлоїдного лейкозу (МДС/ГМЛ) у пацієнтів, які отримували в клінічних дослідженнях монотерапію лікарським засобом Лінпарза, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила

Терапія олапарибом у пацієнтів з МДС/ГМЛ варіювала від 4 років. Частота виникнення МДС/ГМЛ у пацієнтів з гермінальними мутаціями генів BRCA1 і BRCA2 була подібною (відповідно 2,3 % і 1,6 %).

Якщо є підозра на МДС/ГМЛ, рекомендується направити пацієнта до гематолога для проведення додаткових обстежень, включно з аналізом кісткового мозку та цитогенетичним аналізом крові. Якщо після дослідження пролонгованої гематологічної токсичності МДС/ГМЛ підтверджується, рекомендується припинити застосування цього лікарського засобу та надати пацієнту належне лікування.

Пневмоніт

Повідомлялося про випадки пневмоніту, в тому числі з летальним наслідком, у

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії (пригнічення полі-[АДФ-рибози]-полімерази [PARPPARP]), лікарський засіб Лінпарза може шкідливо впливати на плід у разі застосування в період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб спричиняє побічні реакції, що впливають на ембріофетальну виживаність у щурів, і значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при його застосуванні в рекомендованій для людини (300 мг два рази на добу) дозі.

Вагітність / методи контрацепції

Лікарський засіб Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності. Перш ніж розпочати терапію лікарським засобом Лінпарза, жінки репродуктивного віку повинні користуватися двома надійними методами контрацепції і продовжувати їх використовувати під час терапії та протягом 1 місяця після прийому останньої дози лікарського засобу. Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного. Пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку в період терапії та протягом 3 місяців після останнього прийому лікарського засобу Лінпарза повинні користуватися надійним методом контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодії

Одночасне застосування з лікарським засобом Лінпарза потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності супутнього введення сильного або помірного інгібітора CYP3A дозу лікарського засобу Лінпарза потрібно зменшити (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування лікарського засобу Лінпарза із сильними або помірними індукторами CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже отримує лікарський засіб Лінпарза і потребує лікування сильним або помірним індуктором CYP3A, лікар, який призначає лікування, повинен враховувати, що ефективність лікарського засобу Лінпарза в такому разі може бути значно нижчою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб містить 0,24 мг натрію на 100 мг (таблетки) та 0,35 мг натрію на 150 мг (таблетки), тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час прийому лікарського засобу або бути вагітними на початок лікування. Перед початком лікування та регулярно протягом усього періоду лікування всім жінкам репродуктивного віку необхідно проводити тести на вагітність. Перш ніж розпочати терапію лікарським засобом Лінпарза, жінки репродуктивного віку повинні користуватися двома надійними методами контрацепції і продовжувати їх використовувати під час терапії та протягом 1 місяця після прийому останньої дози препарату. Якщо обраним методом контрацепції не буде утримання від статевих стосунків, потрібно користуватися двома надійними методами контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.

Оскільки не можна виключати ймовірність того, що олапариб здатний знижувати експозицію субстратів CYP2C9, індукуючи цей фермент, ефективність деяких гормональних контрацептивів при їх супутньому застосуванні з олапарибом може знижуватися. Тому в період лікування слід розглянути можливість використання додаткових негормональних методів контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Жінкам з гормонозалежним раком потрібно розглянути можливість застосування двох негормональних методів контрацепції.

Методи контрацепції в чоловіків

Чи виділяється олапариб або його метаболіти в сім'яну рідину, невідомо. У період терапії та протягом 3 місяців з моменту отримання останньої дози лікарського засобу Лінпарза під час статевого акту з вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку пацієнти чоловічої статі повинні користуватися презервативом. Жінки репродуктивного віку - партнерки пацієнтів чоловічої статі також повинні користуватися високоефективним методом контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). У період терапії та протягом 3 місяців з моменту прийому останньої дози лікарського засобу Лінпарза пацієнти чоловічої статі не повинні бути донорами сперми.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, в тому числі серйозні тератогенні ефекти та ефекти, що впливали на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях лікарського засобу у вагітних самиць, що були нижчими, ніж у людини при введенні терапевтичних доз. Даних про застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак, зважаючи на механізм дії олапарибу, лікарський засіб Лінпарза не можна застосовувати в період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійним методом контрацепції під час терапії та протягом 1 місяця з моменту прийому останньої дози лікарського засобу (додатково про методи контрацепції та тести на вагітність див. у попередньому розділі «Жінки, репродуктивного віку / контрацепція у жінок»).

Годування груддю

Досліджень щодо проникнення олапарибу в материнське молоко у тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб або його метаболіти в грудне молоко людини. Зважаючи на фармакологічні властивості лікарського засобу Лінпарза, його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах жодного впливу на запліднення не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Лікарський засіб Лінпарза помірно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб Лінпарза, можлива втома, астенія або запаморочення. Пацієнти, в яких виникають ці симптоми, повинні керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами з обережністю.

Термін придатності
48 місяців.

Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Категорія відпуску
За рецептом.

ОЛАПАРИБ, ЛИНПАРЗА