Віфенд

Категорії
Фільтри
Фільтр
Ціна
грн.
Бренд
Форма
Порошок (1)
Діюча речовина
ВОРИКОНАЗОЛ (1)
Дозволено
для вагітних (1)
Стать
Універсальні (1)
По застосуванню
для шкіри (1)
Скинути
Фільтр
Сортування
Ціна:

3 601.60грн.

Інструкція Віфенд

Виробник

ПФАЙЗЕР

Загальний опис

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14?-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14?-метилстеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців. Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході 10терапевтичних досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380нг/мл) та 3742нг/мл (інтерквартильний розмах 2027-6302нг/мл) відповідно. Позитивний зв'язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв'язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики. Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв'язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчалося у дослідженнях профілактики. Клінічна ефективність та безпека. Вориконазолinvitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видівCandida(включаючи резистентний до флуконазолу видС.kruseiта резистентні штамиС.glabrata іС.albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазолinvitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, якScedosporium абоFusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою. Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видівAspergillus, включаючиA.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans,різних видів Candida,включаючи С.albicans, С.glabrata, С.krusei, С.parapsilosisта С.tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С.dubliniensis, С.inconspicuaта С.guilliermondii, різних видівScedosporium, включаючиS.apiospermum, S.prolificans,та різних видівFusarium Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видамиAlternaria,Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, різними видамиCladosporium, Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, різними видамиPenicillium,включаючи P.marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis,та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T.beigelii In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видівAcremonium,Alternaria,Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum,при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2мкг/мл. Продемонстрованоіn vitroактивність препарату проти різних видівCurvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з'ясована. Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію. Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включаютьС.albicans, С.parapsilosis, С.tropicalis, С.glabrataта С.krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж1мг/л. Однакin vitroактивність вориконазолу проти різних видівCandida не є однаковою. Зокрема, дляС.glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікаціїCandida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST). Клінічний досвід застосування.У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь. Інфекції, спричинені Aspergillus, - ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом.Вориконазол виявляєinvitro фунгіцидну активність проти різних видівAspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6мг/кг кожні 12годин протягом перших 24годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4мг/кг кожні 12годин протягом 7днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200мг кожні 12годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10днів (2-85днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76днів (2-232дні). Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо - церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом. Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії.Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370пацієнтів без нейтропенії (віком від 12років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацієюCandidaз крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії. У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% та 71 % відповідно. Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida.У клінічному дослідженні взяли участь 55пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видамиCandida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 - повна відповідь, у 9 - часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до видуCandida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3пацієнтів, інфікованихС.krusei (у всіх - повна відповідь) та у 6 з 8пацієнтів, інфікованихС.glabrata (у 5 - повна відповідь, у 1- часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату. Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium.Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків: - види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28пацієнтів, інфікованихS. apiospermum(у 6 пацієнтів - повна відповідь, у 10 - часткова), та у 2 з 7пацієнтів, інфікованихS. prolificans (у обох- часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1з 3пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні видиScedosporium; - видиFusarium: у 7 з 17пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3повних, 4часткових відповіді). У 3 із 7пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1-інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування. У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше. Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій - ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом>14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45% пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58% усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96днів для вориконазолу і 68днів для ітраконазолу. Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції - ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазолдосліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5днів. Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5% (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0% (32/40), а протягом 1 року склав 70,0% (28/40). Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти - довше 6 місяців. Діти.53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування.У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6тижнів становила 64,3% (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12років становила 40% (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18років - 77,8% (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу - 70% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9% (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12років та 62,5% (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18років. Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс.Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ? 60мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Форма випуску та упаковка

По 1 флакону з порошком для розчину для інфузій у картонній коробці.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого кольору у скляному прозорому флаконі з відповідною кришкою та ковпачком.

Фармакологічна дія

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС J02A C03.

Фармокинетика

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200мг або 300мг 2рази на добу протягом 14діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме - швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців. Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200мг до 300мг 2рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC?) в середньому в 2,5раза. Пероральна навантажувальна доза 200мг (або 100мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 3мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300мг (або 150мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі крові, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-тудобу. Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1-2години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUC? знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу. Розподіл. Об'єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні4,6л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв'язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми. Метаболізм. Дослідженняіnvitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб. Дослідженняіn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20% пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3-5%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC?) в середньому в 4рази вища, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких метаболізаторів». Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу. Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% - після багаторазового перорального застосування. Більша частина(>94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату. Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів. Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUC? у здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років)У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (?65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає. Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUC? у здорових чоловіків літнього віку (?65 років) були відповідно на 61% та на 86% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUC? у здорових жінок літнього віку(?65років) та здорових молодих жінок (18-45років). У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв'язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12-17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими. Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC?) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC? у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC? у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC? у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC? у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC? у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв'язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно. Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові <2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію ?-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) рівень AUC був на 233% вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв'язування вориконазолу з білками крові. У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC? був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Особливі умови

Гіперчутливість.Віфенд слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»). Тривалість застосування.Віфенд не слід застосовувати внутрішньовенно довше ніж 6місяців. Серцево-судинна система.Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як: § вроджене або набуте подовження інтервалу QTс; § кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності; § синусова брадикардія; § наявність симптомних аритмій; § одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс. Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTс однократного застосування вориконазолу в дозах, що до 4разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500мс (див. розділ «Фармакодинаміка»). Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов'язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують Віфенд, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема АСТ та АЛТ) на початку застосування препарату Віфенд та щонайменше 1раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб. Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату Віфенд слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення ризик-користь обґрунтовують продовження застосування препарату. Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих. Серйозні побічні реакції з боку шкіри. §Фототоксичність. Застосування препарату Віфенд додатково пов'язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування препарату Віфенд рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF). §Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування препарату Віфенд, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом Віфенд продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування препарату Віфенд необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче). §Ексфоліативні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування препарату Віфенд у випадку наявності ознак прогресу захворювання. Довготривале лікування. Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше ніж 180днів (6місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози препарату Віфенд (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»). Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов'язані з довготривалим застосуванням препарату Віфенд. У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату Віфенд. Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див.розділ «Побічні реакції»). Побічні реакції з боку нирок.Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату Віфенд пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»). Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові. Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові. Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв'язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно. §Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень в бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату. Профілактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів. Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400мг кожні 12годин, а дозу ефавірензу - зменшити до 300мг кожні 24години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100мг 2рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-? фентанілу. Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmax та AUC? вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вміст натрію. Кожен флакон препарату Віфенд містить 217,6мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію. Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування препарату Віфенд вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий. Віфенд не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби. Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом Віфенд. Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Віфенд має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Склад

діюча речовина: вориконазол; 1 флакон містить 200мг вориконазолу; допоміжна речовина : натрію циклодекстрину сульфобутиловий ефір.

Свідчення

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення. Віфенд слід застосовувати дорослим і дітям для лікування: - інвазивного аспергільозу; - кандидемії, що не супроводжується нейтропенією; - тяжких інвазивних інфекцій, спричиненихCandida (включаючиС.krusei), резистентних до флуконазолу; - тяжких грибкових інфекцій, спричинених видамиScedosporium іFusarium Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Віфенд слід застосовувати у якості стартової терапії.

Протипоказання

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. - Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка - до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). - Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). - Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плаз

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування препарату Віфенд вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий. Віфенд не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби. Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом Віфенд. Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Побічні дії

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000осіб (включаючи 1603дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців. До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі. Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі. Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об'єднаних даних щодо 1873дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (?1/10), часто (?1/100 та <1/10), нечасто (?1/1000 та <1/100), рідко (?1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості. Інфекції та інвазії. Часто: синусит. Нечасто: псевдомембранозний коліт. Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Частота невідома: плоскоклітинна карцинома*. З боку крові та лімфатичної системи. Часто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія. Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія. Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість. Рідко: анафілактоїдні реакції. З боку ендокринної системи. Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз. Рідко: гіпертиреоз. Розлади метаболізму та харчування. Дуже часто: периферичні набряки. Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія. З боку психіки. Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості. З боку нервової системи. Дуже часто: головний біль. Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезія, сонливість, запаморочення. Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади5, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія. Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре, ністагм. З боку органів зору. Дуже часто: погіршання зору6. Часто: крововиливи в сітківку. Нечасто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит. Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки. З боку органів слуху та вестибулярної системи. Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах. З боку серця. Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія. Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія. Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм. З боку судин. Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт. Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт. З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. Дуже часто: утруднене дихання9. Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів. З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота. Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт. Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит. З боку гепатобіліарної системи. Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб. Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10. Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба. З боку шкіри та підшкірної тканини. Дуже часто: висипання. Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема. Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона8, фототоксичність, пурпура, кропив'янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема. Рідко: токсичний епідермальний некроліз8, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)8, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія. Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: біль у спині. Нечасто: артрит. Частота невідома: періостит*. З боку нирок та сечовивідних шляхів. Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія. Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит. Загальні розлади та реакції у місці введення. Дуже часто: пірексія. Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб. Нечасто: реакція в місці введення, грипоподібні захворювання. Результати досліджень. Часто: підвищення рівня креатиніну в крові. Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові. * Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок. 1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію. 2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру. 3 Включаючи ригідність потиличних м'язів і тетанію. 4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію. 5 Включаючи акатизію та паркінсонізм. 6 Див. пункт «Погіршання зору» в розділі «Побічні реакції». 7 Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»). 8 Див. розділ «Особливості застосування». 9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні. 10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність. 11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота. Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов'язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов'язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату. Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу. Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особливості застосування». Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату Віфенд виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакціюз еозинофілієюісистемнимипроявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату Віфенд слід припинити. Повідомлялося про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували Віфенд впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»). Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у >3 рази від верхньої межі норми (не обов'язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0% (319/1768) у дорослих і 25,8% (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов'язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату. У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов'язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Реакції, пов'язані із введенням препарату шляхом інфузії.Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»). Профілактика. У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3% пацієнтів порівняно з 39,6% пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов'язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4%), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1%), які отримували ітраконазол. Діти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2-12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов'язана з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2% порівняно з 5,3% у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв'язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період. Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450. Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200мг 2рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), їх одночасне застосування протипоказано. Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90% геометричного середнього співвідношення. Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: - - знаходиться у межах 80-125%; ^ - вище 80-125%; v - нижче 80-125%; * - двобічні взаємодії; AUC? - площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt - площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC0-? - площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з - не застосовно. Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній галузі. Таблиця 3

Передозування

У ході клінічних досліджень повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю10хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий. Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію ?-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію ?-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

Особливі умови зберігання

Термін придатності 3 роки. Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Детальні рекомендації щодо зберігання препарату. Із мікробіологічної точки зору препарат слід використати одразу ж після розчинення. Якщо препарат не був використаний негайно, за термін та умови його зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання препарату до його використання має тривати не більше 24годин при температурі від 2 до 8°C (в холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Фізична та хімічна стабільність розчину була продемонстрована протягом 24годин при температурі від 2 до 8°C. Несумісність. Інфузію препарату Віфенд не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії препарату Віфенд крапельницю

08004 08004