Гордокс

Інструкція Гордокс

Виробник

Гедеон Рихтер АО Венгрия

Країна походження

Угорщина

Загальний опис

Апротинін є молекулою інгібітору протеаз широкого спектра дії, має антифібринолітичних активністю. Утворюючи оборотний стехіометричний комплекс фермент-інгібітор, апротинін у людини пригнічує трипсин, плазмін, калікреїн в плазмі крові і тканинах, що призводить до пригнічення фібринолізу.

Крім того, він пригнічує контактну фазу активації згортання крові, є фактором запуску процесу коагуляції і стимуляції фібринолізу.

Апротинін застосовується під час операцій в умовах штучного кровообігу, оскільки він послаблює запальні реакції, що призводить до зниження потреби в трансфузии аллогенной крові і зниження крововтрати, а також до зменшення необхідності повторного дослідження середостіння з приводу кровотечі.

У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, частота підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг / дл у порівнянні з вихідним рівнем була достовірно вище у пацієнтів, які отримали повну дозу апротиніну в порівнянні з групою плацебо. У більшості випадків післяопераційне порушення функції нирок носило зворотній характер і не було серйозним; частота підвищення рівня сироватковогокреатиніну по відношенню до вихідного рівня на 2 мг / дл і більше була однаковою в групі, отримала повну дозу апротиніну, і в групі плацебо.

Форма випуску та упаковка

10 мл розчину в ампулі з безбарвного скла; по 5 ампул у пластиковій формі, 5 пластикових форм у картонній коробці з інструкцією для медичного застосування.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злегка забарвлений розчин. Інтенсивність забарвлення не більше BY5 - BY4, Y5 - Y4.

Фармакологічна дія

Інгібітори фібринолізу. Апротинін. Код АТС В02А В01.

Фармокинетика

Після введення апротинін швидко розподіляється по всьому позаклітинному просторі, що супроводжується швидким зниженням концентрації апротинина в плазмі крові, період напіввиведення становить від 0,3 до 0,7 години. Пізніше, зокрема через 5:00 після введення настає термінальна фаза елімінації, при якій час напіввиведення становить від 5 до 10:00.

Плацента, ймовірно, не повністю непроникна для апротинина, однак пенетрация, очевидно, відбувається вкрай повільно.

Під час операції середні рівноважні концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів, які отримували апротинін під час операції на серці, становили від 175 до 281 КМО / мл при використанні такої схеми:

2000000 КМО в якості первинної дози внутрішньовенно; 2000000 КМО в розчин первинного заповнення насоса і 500000 КМО на годину у вигляді безперервної інфузії протягом операції. Середня рівноважна концентрація в плазмі крові під час операції після введення половини цієї дози становила від 110 до 164 КМО / мл.

Дані фармакокінетичних досліджень апротинина у здорових добровольців, у кардіологічних пацієнтів, яким проводилася операція в умовах штучного кровообігу, і у жінок, яким проводилася гістеректомія, свідчать про те, що фармакокінетичні параметри в діапазоні доз від 50000 КМО до 2000000 КМО мають лінійний характер.

Зв'язування з білками плазми було вивчено ex vivo. Близько 20% антіфібрінолітічноі активності було обумовлено незв'язаної формі в безбілковому шарі, а 80% препарату перебувало в зв'язку з білками плазми.

У рівноважної фазі обсяг розподілу становив близько 20 літрів, а загальний кліренс з організму людини становив близько 40 мл в хвилину.

Апротинін накопичувався в нирках і в меншій мірі - в хрящової тканини.

Накопичення препарату в нирках є результатом зв'язування апротиніну з щіткової облямівкою епітеліальних клітин проксимальних канальців, а також акумуляції в фаголізосомах цих клітин. Кумуляції в хрящі обумовлена ​​аффинностью основного апротинина до кислих протеогліканів.

В інших органах концентрація в основному не відрізнялася від змісту в сироватці крові. Найменша концентрація спостерігалася в головному мозку; апротинин практично не надходив в спинномозкову рідину.

Лише невелика кількість апротиніну проникає через плацентарний бар'єр. Плацента не може вважатися повністю непроникною для апротинина, проте швидкість пенетрації вкрай низька.

Проникнення апротинина в грудне молоко не досліджувався.

Метаболізм, елімінація і екскреція

Молекула апротинина в нирках під дією лізосомальних ферментів розщеплюється на більш короткі пептиди або амінокислоти. У людини з сечею виводиться менше 5% від введеної дози апротиніну. Після введення здоровим добровольцям апротинина з міткою 131 I від 25% до 40% зазначеної речовини виділятися протягом 48 годин з сечею у вигляді метаболітів. Ці метаболіти не мали ніякої фермент-інгібуючої активністю. Даних про застосування препарату у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності ще немає, однак у пацієнтів з порушенням функції нирок не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних змін або очевидних побічних ефектів. У зв'язку з цим спеціальної корекції дози в таких випадках не потрібно.

Основні фізико-хімічні властивості
безбарвний або злегка забарвлений розчин. Інтенсивність забарвлення не більше BY 5 - BY 4, Y 5 - Y 4.

несумісність
Апротинін слід вважати практично несумісним з іншими лікарськими засобами. Препарат не можна вводити в змішаних інфузії. Через хімічну несумісність не можна застосовувати одночасно з кортикостероїдами, з поживними розчинами, що містять амінокислоти і жири.

Особливі умови

Діти, вагітні, водії
Застосування у период вагітності або годування груддю адекватно и добро контрольованіх ДОСЛІДЖЕНЬ у вагітних жінок не проводилося. ! Застосування у период вагітності: результати ДОСЛІДЖЕНЬ на тварин НЕ вказують на наявність тератогенного або ембріотоксічного ЕФЕКТ апротініну. Апротінін протипоказів у І тріместрі вагітності и его НЕ слід застосовуваті у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, за вінятком тихий віпадків, коли потенційна Користь перевіщує очікуваній ризики. У випадка розвитку серйозно небажаним реакцій (таких як анафілактічні Реакції, зупинка серця ТОЩО) i во время їх лікування при оцінці ризики и корісті слід брати до уваги потенційну небезпеки Нанесення Шкоди плоду (див. Розділ «Особливості! Застосування»). Невідомо, чи екскретується апротінін у грудне молоко. Інформація про!

Застосування Гордокс у период грудного годування відсутня. Однако, оскількі апротінін НЕ є біодоступнім при пероральному прійомі, будь-яка Кількість препарату, что попала у грудне молоко, що не впліватіме на організм дитини. Діти Ефективність та безпека! Застосування препарату дітям НЕ Встановлені.

Спеціальні вказівки
Лікування апротініном может супроводжуватіся порушеннях Функції нірок, особливо у пацієнтів, в якіх Вже є Ураження нірок. У пацієнтів, Яким проводити операція аорто-коронарного шунтування, Було показано, что у групі, яка одержувала апротінін, спостерігалося Підвищення уровня креатиніну в сіроватці крови на 0,5 мг / дл порівняно з нормальними значеннями (див. Розділ «Фармакодинаміка»). Відповідно, перед Призначення апротініну пацієнтам Із порушеннях Функції нірок або тім, Які ма ють ризики Ураження нірок (например при одночасному лікуванні аміноглікозідамі) необхідна ретельна оцінка співвідношення корісті и ризики. Апротінін необходимо з обережністю застосовуваті пацієнтам з атопічнім дерматитом, тому что могут вінікаті псевдоалергічні Реакції. Даній препарат містіть бензиловий спирт. Відповідно до Європейської настанови, добовий Дозування бензилового спирту не має перевіщуваті 90 мг на кілограм масі тела. Таким чином, протягом лікувального циклу максимально Дозування апротініну НЕ может перевіщуваті 6000000 КІОД *. При застосуванні апротініну необхідна ретельна оцінка співвідношення корісті и ризики, особливо у пацієнтів, Які Ранее Вже застосовувалі апротінін (у тому чіслі фібріновій пломбувального материал, що містять апротінін), оскількі у них может розвинутися алергічна Реакція (див. Розділ «Побічні Реакції»). Хоча у більшості віпадків анафілаксія розвівається после Введення дозволеної дозуюч течение 12 місяців, є ОКРЕМІ ПОВІДОМЛЕННЯ про випадки, коли анафілактічна Реакція вінікла при повторній Експозиції через 12 місяців.

При проведенні терапії апротініном необходимо мати в наявності засоби екстреної допомоги для лікування алергічніх та анафілактічніх реакцій. Усім пацієнтам, Які отримуються лікування апротініном, та патенти, спочатку ввести тестову дозу, для того щоб оцініті наявність схільності до алергічніх реакцій (див. Розділ «способ! Застосування та дозуюч»). Тестова дозу слід вводіті пацієнту в операційній. Антагоністі H1 и H2 можна вводіті за 15 хвилин до проведення тесту з апротініном.

Тестова доза апротініну для всіх пацієнтів має становитися 1 мілілітр (10000 КІОД), после чего необходимо спостерігаті за пацієнтом в течение як мінімум 10 хвилин, дере чем ввести навантажувально дозу (див. Розділ «способ! Застосування та дозуюч»). Проти даже, незважаючі на Відсутність ускладнень у период после Введення початкової дозуюч 1 мл, терапевтична доза апротініну может віклікаті анафілактічну реакцію. У разі если розвівається анафілактічна Реакція, інфузію апротініну слід пріпініті и Вжити необхідніх Екстрених ЗАХОДІВ. У зв'язку з можлівістю розвитку реакцій гіперчутлівості (див. Розділ «Побічні Реакції»), перед початком! Застосування препарату та патенти ретельно оцініті співвідношення корісті и ризики у шкірного пацієнта, Який Вже отримувалася лікування апротініном (див. Розділ «Побічні Реакції»). У разі, если відомо, что пацієнт Вже отримувалася або МІГ отрімуваті повторне лікування апротініном, рекомендується дотримуватись таких запобіжніх ЗАХОДІВ. Як зазнача у розділі «способ! Застосування та дозуюч», всех пацієнтів як мінімум за 10 хвилин до введення початкової дозуюч слід вводіті тестових дозу апротініну в об? Ємі 1 мілілітр (10000 КІОД). Кроме того, за 15 хвилин до введення тестової дозуюч препарату можна ввести антагоніст H1 (например клемастин) и антагоніст H2 (например циметидин). При необхідності для лікування алергічної (анафілактічної) Реакції слід використовуват Стандартні заходи екстреної допомоги. Чи не слід, однак, забуваті про ті, что терапевтична доза может віклікаті алергічну реакцію, даже если пацієнт добре переніс Введення первинної 1-мілілітрової тестової дозуюч, не зазнається при цьом жодних небажаним сімптомів. Если це сталося, інфузію апротініну слід Негайно пріпініті и приступити до проведення стандартних ЗАХОДІВ екстреної допомоги для лікування анафілактічної Реакції. У пацієнтів, Які отримувалася апротінін, відзначено Підвищення частоти розвитку ніркової недостатності и летальності, порівняно з порівняльною за ВІКОМ контрольних груп, яка характерізувалася аналогічнім медичним анамнезом и В якій такоже проводити операции на грудному відділі аорти в условиях штучного кровообігу Із зупинка кровообігу на тлі глібокої гіпотермії . У таких випадка апротінін можна прізначаті лишь з вкрай обережністю. Необходимо Проводити відповідне АНТИКОАГУЛЯНТНА лікування гепарином. Додаткові зауваження относительно!

Застосування препарату в условиях штучного кровообігу Для ПІДТРИМКИ адекватної антікоагулянтної актівності на тлі штучного кровообігу при одночасному застосуванні апротініну рекомендується использование будь-которого з таких методів: 1. Актівованій годину згортання (АЧЗ): АЧЗ НЕ может розглядатіся як стандартний тест на коагуляцію; інтерпретація результатів цього тесту Залежить від прісутності апротініну. Кроме того, на результати тесту вплівають Відмінності, пов'язані з розведення, и температура, яка вікорістовується в условиях штучного кровообігу. Показано, что Вплив апротініну віражах в меншій мірі относительно каолінового АЧЗ, порівняно з АЧЗ з Використання діатомової землі (целіту). Незважаючі на Різноманітність протоколів, рекомендується Проводити 750-секундний тест АВС з Використання діатомової землі або 480-секундний тест АЧЗ з Використання каоліну у прісутності апротініну, Незалежності від ступенів гемоділюції и гіпотермії. За консультацією относительно інтерпретації результатів АНАЛІЗУ в прісутності апротініну необходимо звернути до виробника реактівів для АЧЗ -Тест. 2.

Введення постійніх Дозування гепарину: стандартна навантажувально доза гепарину, яка вводитися до катетерізації серця, а такоже Кількість гепарину, яка додається до Розчин первинного Заповнення апарату штучного кровообігу, ма ють становитися НЕ менше 350 МО / кг. Додаткова доза гепарину візначається з урахуванням масі тела пацієнта и трівалості втручання в условиях штучного кровообігу. 3. Тітрування гепарин / протамін: на ?? результати! Застосування цього методу не впліває прісутність апротініну, тому ВІН є прийнятною для вимірювання уровня гепарину. Взаємозв'язок между дозою гепарину и відповіддю на неї слід оцінюваті с помощью тітрування протаміну перед введенням апротініну (для визначення навантажувальної дозуюч гепарину). Додатковий Кількість гепарину можна вводіті з урахуванням концентрації гепарину, яка віміряна с помощью тітрування з протаміном. Концентрація гепарину в условиях штучного кровообігу НЕ має зніжуватіся нижчих уровня 2,7 Од / мл (2 мг / кг) або нижчих дозуюч, яка определена при тестуванні залежності ВІДПОВІДІ від дозуюч гепарину, что проводівся до введення апротініну. После Закінчення штучного кровообігу, если пацієнт отримувалася ін'єкції апротініну, гепарин слід нейтралізуваті введенням протаміну.

Кількість протаміну слід розраховуваті, віходячі з фіксованого співвідношення, Пожалуйста візначається за кількістю введеного гепарину або розраховується за помощью методу тітрування з протаміну. Важліво:! Застосування апротініну НЕ означає, что потреба у гепаріні зніжується; Апротінін нельзя застосовуваті як гепарин-зберігаючій засіб.

Склад

Діюча речовина: апротинін; 1 мл розчину містить 10 000 КІОД апротиніну;

Допоміжні речовини: натрію хлорид, спирт бензиловий, вода для ін'єкцій.

Свідчення

Апротинін показаний для профілактики з метою зниження післяопераційної крововтрати і потреби в гемотрансфузії у дорослих пацієнтів, що мають

високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування (тобто шунтування коронарних артерій, що не

комбінується з іншими серцево-судинними втручаннями).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин. У пацієнтів, у яких антитіла IgG, специфічні до апротиніну, при лікуванні апротинин спостерігається підвищений ризик анафілаксії. У зв'язку з цим терапія апротиніну таким пацієнтам протипоказана.

У разі, якщо проведення тестування на специфічні антитіла IgG проти апротинина перед початком лікування неможливо, але передбачається, що пацієнт отримував лікування апротинина протягом попередніх 12 місяців, введення апротиніну протипоказане.

Способи застосування

Перед початком введення препарату всім пацієнтам необхідно провести тест на антитіла IgG, специфічні до апротиніну (див. Розділ «Протипоказання»).

За винятком випадків, коли характер призначень відрізняється, для дорослих пацієнтів рекомендуються такі дозування препарату:

Тест-доза

Внаслідок ризику розвитку алергічної (анафилактической) реакції всім пацієнтам слід ввести внутрішньовенно 10000 КМО (калікреїн-інгібуючих одиниць) апротинина (1 мл) як мінімум за 10 хвилин до введення початкової дози. Якщо початкова доза 1 мл не викликала алергічної реакції, то можна ввести терапевтичну дозу.

Антагоністи H 1 і H 2 можна вводити за 15 хвилин до проведення тесту з Апротинін. Необхідно мати в наявності обладнання для проведення стандартного термінового лікування анафілактичних і алергічних реакцій.

Під час операцій на відкритому серці (з апаратом штучного кровообігу) для зниження крововтрати і потреби в гемотрансфузії:

Дозування Після введення в наркоз (але до проведення стернотомии) рекомендується ввести навантажувальну дозу від 1000000 до 2000000 КМО шляхом повільної ін'єкції або інфузії протягом 20-30 хвилин. Наступні тисячі 000- 2000000 КМО слід вводити після включення апарату штучного кровообігу. Щоб уникнути фізичної несумісності апротиніну і гепарину, який додається до розчину первинного заповнення насоса, кожен препарат слід додавати в розчин первинного заповнення насоса в процесі рециркуляції, для того щоб забезпечити достатню розведення обох препаратів до того, як вони змішуються один з одним. Після початкової болюсної інфузії високих доз слід вводити від 250000 до 500000 КМО на годину шляхом безперервної інфузії до закінчення операції.

В цілому загальна кількість апротиніну, введеного в протягом лікувального циклу, не повинно перевищувати 6000000 КМО, що пов'язано з вмістом бензилового спирту в ін'єкційному розчині (див. Розділ «Особливості застосування»).

Апротинін для введення слід вводити через центральний венозний катетер, не слід використовувати для введення будь-якого іншого лікарського препарату.

Препарат можна вводити тільки пацієнтам, які перебувають в положенні лежачи; введення слід проводити повільно (максимальна швидкість - від 5 до 10 мл в хвилину) шляхом внутрішньовенної ін'єкції або короткостроковій інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок згідно накопиченого до теперішнього часу клінічний досвід, корекція дози не потрібна.

Застосування у пацієнтів похилого віку: відповідно до наявного на сьогодні клінічного досвіду, пацієнтам похилого віку не потребує міняти режим дозування.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Застосування у період вагітності або годування груддю Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Застосування у період вагітності: результати досліджень на тваринах не вказують на наявність тератогенного або ембріотоксичного ефекту апротиніну.

Апротинін протипоказаний у І триместрі вагітності і його не слід застосовувати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь перевищує очікуваний ризик. У випадку розвитку серйозних небажаних реакцій (таких як анафілактичні реакції, зупинка серця тощо) і під час їх лікування при оцінці ризику і користі слід брати до уваги потенційну небезпеку нанесення шкоди плоду (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, чи екскретується апротинін у грудне молоко. Інформація про застосування Гордоксу у період грудного годування відсутня. Однак, оскільки апротинін не є біодоступним при пероральному прийомі, будь-яка кількість препарату, що потрапила у грудне молоко, не впливатиме на організм дитини.
 

Побічні дії

Резюме профілю безпеки

Безпека апротиніну була оцінена в ході понад 45 досліджень II-III фази, з участю більше 3800 пацієнтів, які отримували апротинін. У цілому в 11 % пацієнтів, які отримували апротинін, розвивалися побічні реакції. Найбільшою серйозною побічною реакцією був інфаркт міокарда. Побічні реакції слід оцінювати в контексті хірургічних втручань.

Алергічні/анафілактичні реакції

У пацієнтів, які отримують апротинін вперше, розвиток алергічних або анафілактичних реакцій малоймовірний. У разі повторного введення частота розвитку алергічних (анафілактичних) реакцій може досягати 5 %. При ретроспективному аналізі алергічних (анафілактичних) реакцій було показано, що їх частота підвищується у випадку, якщо повторне введення має місце протягом 6 місяців після первинного лікування (частота становить 5 % при повторній експозиції протягом 6 місяців і 0,9 % при повторній експозиції після закінчення 6 місяців). Крім того, при ретроспективному аналізі було показано, що частота тяжких анафілактичних реакцій додатково збільшується у пацієнтів, які протягом 6місяців отримували апротинін більше 2 разів. Навіть у випадку, якщо пацієнт добре переніс повторне лікування апротиніном, наступне введення може спричинити тяжку алергічну реакцію або, у вкрай рідкісних випадках, анафілактичний шок з летальнім наслідком.

Симптоми алергічних або анафілактичних реакцій:

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія;

з боку травної системи: нудота;

з боку дихальної системи: бронхіальна астма (бронхоспазм);

з боку шкіри та її придатків: свербіж, кропивʼянка, висипання.

Якщо алергічна реакція розвивається під час ін’єкції або інфузії, то введення препарату необхідно негайно припинити. Слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги, у тому числі - введення адреналіну, кортикостероїдів, інфузійну терапію.

Серцево-судинна система.

У пацієнтів, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, не вдалося продемонструвати істотних відмінностей по кількості випадків інфаркту міокарда порівняно з випадками лікування плацебо. У деяких дослідженнях спостерігалася тенденція до збільшення частоти інфаркту міокарда під час введення апротиніну, у той час як в інших дослідженнях, навпаки, відзначене зниження числа випадків інфаркту міокарда.

Оскільки завданням вищезазначених досліджень не було виявлення відмінностей у частоті розвитку інфаркту міокарда, підвищення імовірності розвитку клінічно значущих побічних ефектів не може бути статистично достовірно виключено.

Небажані ефекти, що спостерігалися протягом постмаркетингового застосування, відзначені курсивом.

У межах окремих частотних категорій небажані реакції зазначені у порядку зниження тяжкості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Апротинін інгібує дію тромболітичних препаратів, у тому числі стрептокінази, урокінази і альтеплази (р-ТАП = рекомбінантний тканинний активатор плазміногену), причому ефект інгібування залежить від дози препарату. При необхідності можна розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або мінімум у 500 мл 5 % розчину глюкози. Препарат, розчинений у глюкозі, слід застосовувати у межах 4 годин.

Застосування апротиніну може привести до порушення функції нирок - особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок. Застосування аміноглікозидів також збільшує ризик розвитку порушення функції нирок.

Передозування

Симптоми передозування або інтоксикації не описані. Специфічного антидоту не існує. Рекомендується проведення симптоматичного лікування.

Особливі умови зберігання

Термін придатності 5 років.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 0С в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла.

Препарат зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.Апротинін слід вважати практично несумісним з іншими лікарськими засобами. Препарат не можна вводити у змішаних інфузіях. Через хімічну несумісність не можна застосовувати одночасно з кортикостероїдами, з живильними розчинами, які містять амінокислоти і жири.

Категорія відпуску. За рецептом.