Еліквіс

Інструкція Еліквіс

Виробник

ПФАЙЗЕР

Країна походження

Італія

Загальний опис

Антитромботичні лікарські засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Форма випуску та упаковка

Таблетки по 5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 3, по 6 або по 10 блістерів у пачці з картону. Таблетки по 5 мг, по 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону. Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «894» з одного боку та «5» - з іншого.

Фармакологічна дія

Антитромботичні лікарські засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармокинетика

Всмоктування. Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (Cmax) препарату досягається через 3 - 4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або Cmax апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі. При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ? 25 мг для апіксабану характерно поглинання, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники Cmax і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг. Зниження експозиції не вважається клінічно значущим. Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг. Ураховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану. Розподіл. Зв'язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об'єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр. Біотрансформація та виведення. Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату. Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам. Основними механізмами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов'язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, P-gp та білка резистентності раку молочної залози. Ниркова недостатність. Ниркова недостатність не впливала на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легкою (кліренс креатиніну 51 - 80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30 - 50 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну 15 - 29 мл/хв) нирковою недостатністю концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Ниркова недостатність не мала вираженого впливу на взаємозв'язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха. При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36% порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну. Печінкова недостатність. У дослідженні, де 8 учасників з легкою печінковою недостатністю (клас А за шкалою Чайлда - П'ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда - П'ю з індексом 7 (n = 6) та 8 ( n= 2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності печінкової недостатності. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю. Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32%. Стать. Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% більше, ніж у чоловіків. Етнічне походження та расова приналежність. Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного за участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази. Маса тіла. Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 - 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%. Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв'язок. Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Особливі умови

Ризик кровотечі. Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Еліквіс, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування препарату Еліквіс слід припинити (див. розділ «Побічні реакції» та «Передозування»). Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom® (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пам'ятку пацієнта при застосуванні препарату Еліквіс можна знайти за посиланням www.pfizer.ua/node/2196. Взаємодії з іншими лікарськими препаратами, що впливають на згортання крові. У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Застосування Еліквісу одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібіторами зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (ІЗЗСН), або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту. Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід ретельно зважити потенційну користь та ризики. Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов'язаної з лікуванням апіксабаном, - з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов'язаний з варфарином, з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні паралельне застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%). У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів групи високого ризику, після перенесеного гострого коронарного синдрому, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру, та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) - 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік. Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту. Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений. Пацієнти зі штучним клапаном серця. Безпека та ефективність препарату Еліквіс не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку. Хірургічні втручання та інвазивні процедури. Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним. Лікування препаратом Еліквіс слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими. Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання. Слід відновити лікування препаратом Еліквіс якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та були вжиті належні заходи для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тимчасове припинення лікування препаратом. Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв'язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у випадках, коли лікування Еліквісом необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату. Пацієнти, які страждають на ТЕЛА, та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії. Еліквіс не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені. Пацієнти з активним раком. Ефективність та безпека апіксабану у лікуванні ТГВ, лікуванні ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) для пацієнтів з активним раком не встановлені. Пацієнти з нирковою недостатністю. Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15 - 29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕл), для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15 - 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15 - 29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ? 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану - 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб застосування»). Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнти літнього віку. З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»). Також препарат Еліквіс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику виникнення кровотечі. Маса тіла. Знижена маса тіла (< 60 кг) може підвищити ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»). Печінкова недостатність Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»). Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайлдом - П'ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки. Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp). Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових факторів, здатних підвищувати експозицію апіксабану (таких як тяжке порушення функцій нирок). Взаємодії з препаратами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp. Одночасне застосування препарату Еліквіс та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів одночасно CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії. Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовуються нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА; не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена. Лабораторні показники. Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань у зв'язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»). Інформація про допоміжні речовини. Еліквіс містить лактозу. Цей лікарський препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, саамською недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози. Застосування в період вагітності або годування груддю. Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності. Період годування груддю. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят, яких годують груддю. Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном. Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Склад

Діюча речовина: apixaban. 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг апіксабану. Допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Pink (гіпромелоза 15 сР; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид червоний (Е 172)).

Свідчення

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації). Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента. Клінічно значуща активна кровотеча. Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі. Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад, наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії). Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянті

Способи застосування

Спосіб застосування та дози. Спосіб застосування Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі. Дозування Профілактика венозної тромбоемболії у разі: протезування колінного або кульшового суглоба Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12-24 години після операції. Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі. Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба Рекомендована тривалість лікування становить 32-38 днів. Пацієнти, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба Рекомендована тривалість лікування становить 10-14 днів. Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день. Зниження дози Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома характеристиками з наступного переліку: вік ? 80 років, маса тіла ? 60 кг або рівень креатиніну сироватки ? 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), - рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу. Пропуск прийому дози Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти Еліквіс та продовжувати лікування у звичайному режимі двічі на день. Заміна препаратів Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування Еліквісом При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування Еліквісом слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування Еліквісом, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0. Переведення з лікування Еліквісом на лікування антагоністами вітаміну К Переводячи пацієнтів з лікування Еліквісом на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому Еліквісу та антагоніста вітаміну К слід перед прийомом наступної дози Еліквісу проводити визначення міжнародного нормалізованого співвідношення. Продовжуйте комбіноване лікування Еліквісом та антагоністом вітаміну К, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не сягне рівнів ? 2,0. Порушення функції нирок У зв'язку з відсутністю досвіду клінічного застосування препарату для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну <15 мл/хв або пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, призначати апіксабан таким пацієнтам не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Профілактика венозної тромбоемболії при планових операціях з метою заміни кульшового або колінного суглоба Пацієнти із легкою або помірно тяжкою нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Обмежені клінічні дані щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) свідчать, що у пацієнтів цієї групи концентрація апіксабану в плазмі крові зростає. Таким чином, апіксабан для лікування таких пацієнтів слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь Пацієнти з легкою або помірно тяжкою нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки ? 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) та віком ? 80 років або з масою тіла ? 60 кг слід призначати меншу дозу апіксабану, а саме 2,5 мг двічі на добу. Пацієнти з ознаками тяжкого порушення функцій нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) також повинні приймати знижену дозу апіксабану, тобто 2,5 мг двічі на день. Порушення функцій печінки Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функцій печінки (клас А або В за класифікацією Чайлд-П'ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше рази) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки. Маса тіла Профілактика венозної тромбоемболії: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»). Стать Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти літнього віку Профілактика венозної тромбоемболії: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб застосування та дози»). Діти Безпечність та ефективність застосування Еліквісу дітям (до 18 років) не встановлена. Доступних даних про цей препарат немає. Спосіб застосування Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Даних про застосування апіксабану у вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності. Період годування груддю. На сьогоднішній день невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. У щурів було виявлено високе співвідношення концентрацій апіксабану у молоці та плазмі крові (Cmax близько 8, AUC близько 30), що, можливо, пояснюється активним транспортом препарату у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят. Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном. Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність. Діти. Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям до 18 років не встановлена. Доступних даних про цей препарат немає.

Побічні дії

Безпеку апіксабану досліджували у ході 4 клінічних випробувань фази III за участю понад 15 000 пацієнтів: понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»). Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у Таблиці 11). У дослідженнях NVAF загальна частота небажаних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 % на рік. У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов'язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфарином та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 8 наведено небажані реакції за класами систем органів та частотою: дуже часто (?1/10), часто (від ?1/100 до <1/10), нечасто (від ?1/1 000 до <1/100), рідко (від ?1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно. Таблиця 8 Небажані реакції НФП з одним або декількома факторами ризику ВТЕл Розлади з боку крові та лімфатичної системи Анемія Часто Часто Тромбоцитопенія Нечасто Часто Розлади імунітету Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія Нечасто Нечасто Свербіж Нечасто Нечасто* Розлади з боку нервової системи Крововилив у мозок Нечасто Рідко Розлади з боку органів зору Крововилив у око (включаючи кон'юнктивальну геморагію) Часто Нечасто Розлади з боку судинної системи Кровотеча, гематома Часто Часто Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур) Часто Нечасто Внутрішньочеревна кровотеча Нечасто Невідомо Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Кровотеча з носа Часто Часто Кровохаркання Нечасто Нечасто Кровотечі з дихальних шляхів Рідко Рідко Розлади з боку шлунково-кишкового тракту Нудота Часто Часто Шлунково-кишкова кровотеча Часто Часто Гемороїдальні кровотечі Нечасто Нечасто Кровотечі у ротовій порожнині Нечасто Часто Гематохезія Нечасто Нечасто Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен Часто Часто Кровотеча у заочеревинний простір Рідко Невідомо Розлади з боку гепатобіліарної системи Відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові Нечасто Нечасто Підвищення рівня гамма-глутамінотрансферази Часто Часто Підвищення рівня аланінамінотрансферази Нечасто Часто Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин Висип на шкірі Нечасто Часто Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Крововилив у м'язи Рідко Нечасто Розлади нирок та сечовидільної системи Гематурія Часто Часто Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту Нечасто Часто Розлади загального характеру Кровотеча у місці введення препарату Нечасто Нечасто Лабораторні дослідження Позитивний результат тесту на приховану кров Нечасто Нечасто Травми, отруєння та ускладнення процедур Синці Часто Часто Кров'янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча Нечасто Нечасто Травматична кровотеча Нечасто Нечасто * У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися. † Термін «Крововилив у мозок» об'єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад, геморагічний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи). Застосування препарату Еліквіс може бути пов'язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-яких тканин або органів, що може призвести до постгеморагічної анемії. Симптоми та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації, ступеню та тривалості кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp. Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та P-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»). Очікується, що активні речовини, які не розглядаються як потужні інгібітори CYP3A4 та/або P-gp (наприклад дилтіазем, напроксен, кларитроміцин, аміодарон, верапаміл, квінідин), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором P-gp, призводив до 1,4-кратного збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором P-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на день), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та Cmax апіксабану відповідно. Індуктори CYP3A4 та Р-gp. Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до зниження середніх AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю. Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»). Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, СІЗЗС / ІЗЗСН, та НПЗП. У зв'язку зі зростанням ризику кровотечі застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався кумулятивний ефект щодо активності анти-Ха фактора. При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні. Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза - 60 мг, наступне дозування - 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану у монотерапії. Напроксен (500 мг), який є інгібітором P-gp, призводив до 1,5-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефект напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з, СІЗЗС / ІЗЗСН, та НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою), оскільки ці лікарські препарати зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі. У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом спостерігалося значне підвищення ризику кровотечі при застосуванні комбінації трьох препаратів: апіксабану, ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасно з препаратом Еліквіс не рекомендовано призначати препарати, застосування яких пов'язують із серйозними кровотечами, а саме: тромболітичні препарати, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тієнопіридини (наприклад клопідогрель), дипіридамол, декстран, сульфінпіразон. Інші супутні препарати. При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських препаратів одночасно середні значення AUC та Cmax апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану. Вплив апіксабану на інші лікарські препарати. Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність P-gp. Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу. Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або Cmax дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений P-gp. Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену. Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу. Активоване вугілля. Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

Передозування

Відомого антидоту до препарату Еліквіс не існує. Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу або переливання свіжої замороженої плазми. У ході контрольованих клінічних дослідженнях пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3-7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг один раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ. У здорових осіб застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на Cmax препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години, відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату. Якщо кровотечу, що становить небезпеку для життя, неможливо зупинити за допомогою описаних вище заходів, можна розглянути введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIІа. Оборотність фармакодинамічних ефектів препарату Еліквіс, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували препарат Еліквіс, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі. У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога. При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально, гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у осіб з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

Особливі умови зберігання

Термін придатності 3 роки. Не потребує спеціальних умов зберігання. Категорія відпуску. За рецептом.

Синоніми

АПІКСАБАН, ЕЛІКВІС