Екворал

Інструкція Екворал

Виробник

Тева Чех Индастрис с.р.о.

Країна походження

Чехія

Загальний опис

Антинеопластичні та імуномодулюючі препарати. Імуносупресори. Код АТС L04A D01.

Форма випуску та упаковка

Капсули м’які.

Лікарська форма

Капсули м’які. Основні фізико-хімічні властивості: капсули 25 мг: жовтого кольору м’які желатинові капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «25 mg»; капсули 50 мг: м’які желатинові капсули (Oblong 11) кольору охри, що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «50 mg»; капсули 100 мг: коричневого кольору м’які желатинові капсули (Oblong 20), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «100 mg».

Склад

діюча речовина: циклоспорин; 1 капсула містить циклоспорину 25 мг або 50 мг, або 100 мг; допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, гліцерин (85%), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) — для капсул по 25 мг та 50 мг, заліза оксид коричневий (Е 172) — для капсул по 100 мг.

Свідчення

Показання при трансплантаціях Трансплантація солідних органів: запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів; лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами. Трансплантація кісткового мозку: запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин; запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна». Показання, не пов’язані з трансплантацією Ендогенний увеїт: активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним через побічні реакції; увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики. Нефротичний синдром: стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит; індукція або підтримання ремісії; підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну. Ревматоїдний артрит: лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту. Псоріаз: тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним. Атопічний дерматит: лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum). Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном. Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л — у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне застосування у дозах не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.

Способи застосування

Екворал® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Екворал®, повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом. Всмоктування інгібіторів кальциневрину може порушуватися в пацієнтів із цистичним фіброзом. Лімфоми та інші злоякісні пухлини Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Необхідно проводити регулярні обстеження пацієнтів, які тривалий час отримують циклоспорин, для забезпечення ранньої діагностики. Лікування необхідно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів. Тому, лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком. З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Екворал®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не отримувати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії. Інфекції Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні щодо високої імуносупресії, їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або з неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії. Токсичний вплив на нирки Протягом лікування препаратом Екворал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад, до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Тому необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу. Гепатотоксичність Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді — підвищення рівня ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки. Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, і, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми. Пацієнти літнього віку (віком від 65 років) Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку. Моніторинг рівнів циклоспорину При застосуванні препарату Екворал® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура). У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії. Також необхідно враховувати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників. Артеріальна гіпертензія Під час застосування препарату Екворал® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. При виявленні артеріальної гіпертензії слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину (наприклад, ісрадипін). Підвищення рівнів ліпідів у крові Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Екворал®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до початку лікування та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, зменшити дозу препарату. Гіперкаліємія При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію. Гіпомагніємія Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед при наявності неврологічних симптомів. У разі необхідності додатково слід призначити препарати магнію. Гіперурикемія При лікуванні хворих із гіперурикемією необхідна обережність. Живі атенуйовані вакцини Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною. Також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Взаємодії Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при застосуванні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після сумісного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21%. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27%. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години. Пацієнти з псоріазом повинні уникати одночасного застосування бета-адреноблокаторів або діуретиків. Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин. До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз. Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті Екворал® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату дітям з ендогенним увеїтом обмежений. Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг. У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Екворал® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Екворал® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Екворал® тривала більше 1 року. Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин). Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Екворал® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз. Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Екворал®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії. Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Екворал® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію. Додаткові запобіжні заходи при псоріазі Припинення терапії препаратом Екворал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Екворал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії. Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок. Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Екворал® дітям із псоріазом. Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів із псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Екворал®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні застосовувати препарат тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні. У деяких пацієнтів із псоріазом, які приймали препарат Екворал®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату. Пацієнти, які приймають препарат Екворал®, не повинні одночасно отримувати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію. Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті Припинення терапії препаратом Екворал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі застосування препарату Екворал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії. Досвід застосування препарату Екворал® дітям з атопічним дерматитом обмежений. Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок. Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання. Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу. Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми. Перед тим, як розпочинати лікування препаратом Екворал®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій). Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням до терапії препаратом Екворал®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину. Пацієнтам, які приймають препарат Екворал®, не слід одночасно призначати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію. Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних із трансплантацією показаннях За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Екворал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. Допоміжні речовини Капсули Екворал® містять 18,8% об. етанолу. Доза 500 мг капсул Екворал® містить 798 мг етанолу, що приблизно еквівалентно 20 мл пива (5%) або 8,3 мл вина (12%). Це слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам зі схильністю до алкоголізму, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які годують груддю, та дітям. Лікарський засіб містить макроголгліцерил гідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та діарею. Пацієнтам із рідкими спадковими проблемами непереносимості фруктози слід уникати застосування цього препарату через вміст у ньому сорбіту. Застосування у період вагітності або годування груддю. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів. Досвід застосування циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів). Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі. Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал® у період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал®. Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал® жінкам у період годування груддю. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином, слід утриматись від годування груддю через здатність циклоспорину викликати серйозні побічні реакції у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення про утримання від годування груддю або прийому препарату, зваживши важливість препарату для матері. Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Харчові взаємодії При супутньому вживанні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину. Лікарські взаємодії Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими. Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників. Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності корегувати його дозу, особливо при призначенні чи відміні сумісних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів. Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину. Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин (внутрішньовенно), орлістат, пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан, рифампіцин, октреотид, триметоприм (внутрішньовенно). Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Екворал® через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином — зниження терапевтичного ефекту. Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину в кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3–5 разів. Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50% або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення. Препарати, що збільшують концентрацію циклоспорину Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон. Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4–7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20%. Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі. Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину в крові у 2–3 рази. Одночасне застосування з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза. Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже тривалому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб). Зафіксовано, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50%. Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50%. Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20%. Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкоміцином, триметопримом (+сульфаметоксазол), похідними фібрової кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфаланом, антагоністами гістамінових Н2-рецепторів (наприклад, циметидин, ранітидин), метотрексатом, такролімусом. При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть чинити нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливість альтернативної терапії. Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp. Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідний ретельний клінічний нагляд для можливості раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози та відміною лікарського засобу. В медичних публікацях та постмаркетингових дослідженнях описані випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз у пацієнтів, які приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідких випадках). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені в таблиці. Терапію статинами необхідно тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні циклоспорину з лерканідипіном. Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується. Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину щодо P-gp. Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект першого проходження (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності. Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові. З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії. Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентану та на 35% знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном. Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10%). В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків. Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Діти Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Взаємодія з алкоголем

До основних небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання. Численні побічні реакції, пов’язані із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози. У хворих після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначаються частіше і є більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування. Після внутрішньовенного введення препарату спостерігались анафілактоїдні реакції. Інфекції та інвазії У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатись як місцеві, так і інфекційні ураження загального характеру. Також можуть посилюватись інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами, може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН) або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків. Повідомлялося також про такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпесна інфекція. Новоутворення: доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи) У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до летальних наслідків. З боку кровотворної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура. З боку обміну речовин та харчування: гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія, гіперглікемія. З боку нервової системи: тремор, головний біль, мігрень, парестезія, судоми, ознаки енцефалопатії (у тому числі синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)), такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, припливи. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатит. З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність з летальним наслідком. З боку шкіри та підшкірної клітковини: гірсутизм, висипання, акне, алергічні висипання, гіпертрихоз. З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках. З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок. З боку репродуктивної системи та молочних залоз: порушення менструального циклу, гінекомастія. Загальні розлади та ускладнення у місці введення: пірексія, підвищена втомлюваність, набряки, збільшення маси тіла. Інші побічні реакції за даними післяреєстраційного застосування препарату Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, які отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному застосуванні інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки. Гостра і хронічна нефротоксичність Пацієнти, які отримують лікування інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі циклоспорином та препаратами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності повідомлялося про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія, гіпомагніємія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали артеріолярний гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз. Повідомлялося, що при застосуванні стандартних доз циклоспорину у дітей віком від 1 року профіль безпеки був подібний до такого для дорослих.

Передозування

Симптоми Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів — до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації. Лікування В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Особливі умови зберігання

Термін придатності 3 роки. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Упаковка По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці. Категорія відпуску За рецептом.