Доцетаксел

Інструкція Доцетаксел

Виробник

АКТАВИС

Країна походження

Італія

Загальний опис

Доцетаксел антинеопластичний препарат, механізм дії якого базується на сприянні об'єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів. Дослідженняin vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі. Клоногенний аналізin vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин тварин і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженняхin vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин тварин, так і прищеплених людських пухлин.

Форма випуску та упаковка

По 1 мл, 4 мл або 7 мл концентрату у скляних флаконах. Флакони закриті гумовими пробками та обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону у картонній коробці.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій. Прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

Фармакологічна дія

Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармокинетика

Фармакокінетика доцетакселу вивчалась у хворих на рак після застосування 20-115 мг/м2 препарату. Кінетичний профіль доцетакселу є дозозалежним і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведення доцетакселу. Після введення 100 мг/м2 шляхом одногодинної інфузії максимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, а площа під фармакокінетичною кривою (AUC - area under curve) - 4,6 мкг/мл/год. Загальний кліренс та об'єм розподілу в стані рівноваги дорівнювали 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних індивідуумів становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв'язується з білками плазми. У трьох хворих на рак проводилося дослідження з 14С-доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел після окиснення тертбутилової ефірної групи за участю цитохрому Р450 виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6 % і 75 % радіоактивної дози. Приблизно 80 % радіоактивного препарату, що виводиться з калом, виявлено протягом 48 годин у вигляді основного неактивного метаболіту. Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою від норми) загальний кліренс доцетакселу був зменшений на 27 % порівняно із середньостатистичним показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини. Даних щодо кліренсу препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Особливі умови

Особливі заходи безпеки. Доцетаксел - протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити водою. Особливості застосування. Рекомендована премедикація для попередження реакцій гіперчутливості у випадку раку молочної залози та недрібноклітинного раку легені, що полягає в застосуванні перорально (внутрішньо) глюкокортикостероїдного гормону, наприклад дексаметазону, по 16 мг на добу (тобто по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування доцетакселу (якщо немає протипоказань), що може знизити частоту і тяжкість затримки рідини, а також зменшити виразність реакцій підвищеної чутливості. У випадку раку простати премедикація передбачає пероральний прийом дексаметазону в дозах по 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу. Розчин для інфузій потрібно використати протягом 8 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °C). Гематологія Нейтропенія - найчастіша побічна реакція доцетакселу. Число нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо пройшли інтенсивне лікування, - навіть раніше. Частий контроль повної картини крові слід проводити всім хворим, які отримують доцетаксел. Лікування доцетакселом можна відновлювати, коли число нейтрофілів буде рівним або перевищить 1500 /мм3. У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм3 протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії доцетакселом під час наступних курсів лікування рекомендується знизити дозу або застосувати відповідне симптоматичне лікування. У випадку лікування хворих комбінацією доцетакселу із цисплатином і 5-фторурацилом (5-ФУ) фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити ретельний моніторинг стану хворих, які перебувають на лікуванні 5-ФУ. Реакції гіперчутливості Пацієнти, які застосовують доцетаксел, потребують особливого нагляду з приводу реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії доцетакселу. Тому всі засоби, необхідні для лікування гіпотензії та бронхоспазму, повинні бути доступні. У випадку розвитку реакції гіперчутливості такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції, не потребують відміни лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізоване висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу і застосування відповідного лікування. Не можна знову лікувати доцетакселом хворих, у яких спостерігалася тяжка реакція гіперчутливості. Шкірні реакції Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стоп) з набряком і з подальшою десквамацією потребують нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми, наприклад висипання з подальшою десквамацією, що призводять до переривання або відміни лікування доцетакселом. Затримка рідини Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад плевральним випотом, перикардіальним випотом і асцитом, підлягають ретельному моніторингу. Респіраторні розлади Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захорювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту. При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом. Хворі з печінковою недостатністю Пацієнти, які застосовували 100 мг/м2 доцетакселу як монотерапію і у яких рівні трансаміназ у 1,5 разу перевищували верхню межу норми (ВМН), а рівень лужної фосфатази у 2,5 разу перевершував ВМН, мали підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як летальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч, фебрильної нейтропенії, інфекцій, тромбоцитопенії, стоматиту і астенії. Тому рекомендована доза доцетакселу для таких хворих з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м2. ПФП слід вимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом. Для пацієнтів з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю трансаміназ (> 3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище немає жодних рекомендацій щодо зменшення дози, але препарат можна застосовувати лише за життєвими показаннями. Комбінація із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка: із базисного клінічного дослідження були виключені хворі з показниками АЛТ і АСТ, що були у 1,5 разу вище ВМН, показниками лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевищували ВМН, і підвищеним рівнем білірубіну. Для таких хворих немає жодних рекомендацій щодо зменшення дози, але препарат можна застосовувати лише за життєвими показаннями. Даних про дозування доцетакселу в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки немає. Хворі з нирковою недостатністю Немає даних про лікування доцетакселом хворих з тяжким порушенням функції нирок. Нервова система Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози. Оскільки доцетаксел містить етанол (400 мг етанолу у 1 мл концентрату), слід розглянути можливість впливу на центральну нервову систему та інші ефекти. Кардіотоксична дія Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Недостатність може бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до летального наслідку. При плануванні лікування доцетакселом в комбінації з трастузумабом необхідно проводити попереднє обстеження вихідного стану серцевої діяльності. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних до порушення серцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції для застосування трастузумабу. Інші Контрацепція необхідна протягом усього періоду лікування та після нього протягом не менше 3 місяців. Етанол Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрованого розчину. Це може бути небезпечним для пацієнтів, які страждають від алкоголізму, також це слід мати на увазі при застосуванні дітям та пацієнтам групи високого ризику, таким як пацієнти із захворюваннями печінки або з іншими хворобами, що впливають на центральну нервову систему (наприклад з епілепсією). Кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінювати дію інших ліків. Додаткові застереження щодо ад'ювантної терапії раку молочної залози Ускладнена нейтропенія У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання) може потребуватися застосування гранулоцитарного колонієстимулювального фактора і зниження дози доцетакселу. Реакції з боку травного тракту Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування. Застійна серцева недостатність Під час лікування та після нього потрібен нагляд за хворими з симптомами застійної серцевої недостатності. Лейкемія Імовірність розвитку гострої мієлоїдної лейкемії у жінок, які застосовують доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід, порівнянна з такою при інших режимах лікування, які включають антрациклін/циклофосфамід. Пацієнти з метастазами в 4 або більше лімфатичні вузли У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в 4 або більше лімфатичні вузли, повністю не з'ясоване. Літній вік Немає даних про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом для хворих віком від 70 років. Застосування у період вагітності або годування груддю. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. Було показано, що доцетаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію у кроликів та пацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно до інших цитотоксичних препаратів доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому доцетаксел не можна призначати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які застосовують доцетаксел, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікаря. Доцетаксел є ліпофільною речовиною, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят слід припинити годування груддю під час лікування доцетакселом. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Немає даних стосовно впливу доцетакселу на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрату. У високих дозах (7,5 мл концентрату (150 мг доцетакселу) містить 3 г етанолу) кількість алкоголю може знизити здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. При застосуванні комбінації доксорубіцину і доцетакселу кліренс доцетакселу збільшувався. Обмежені дані, отримані в ході одного неконтрольованого дослідження, давали змогу припустити взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли при монотерапії карбоплатином. При призначенні в комбінації доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину і плазмовий рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину). Фармакокінетичні параметри доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при одночасному застосуванні. Клінічне дослідження I фази, в ході якого вивчали взаємні впливи на фармакокінетику капецитабіну і доцетакселу, показало відсутність впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та відсутність впливу доцетакселу на фармакокінетику важливого метаболіту капецитабіну 5'-ДФУР. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу 12 хворим зі значними пухлинами не впливало на фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів. Статистично значимого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не спостерігалось. Доцетаксел містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрату. У високих дозах (7,5 мл концентрату (150 мг) містить 3 г етанолу) кількість алкоголю може змінювати дію інших ліків. Категорія відпуску. За рецептом.

Склад

Діюча речовина: доцетаксел; 1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу; Допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Свідчення

Рак молочної залози Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад'ювантної терапії хворих з: · операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів; · операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів. Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання. Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів. Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін. Недрібноклітинний рак легені Доцетаксел показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. У комбінації з цисплатином доцетаксел показаний для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастазуючим недрібноклітинним раком легені, якщо попередню хіміотерапію з приводу цього стану не проводили. Рак голови та шиї У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом доцетаксел показаний для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї. Рак передміхурової залози У комбінації з преднізоном або преднізолоном доцетаксел показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастазуючим раком передміхурової залози. Аденокарцинома шлунка У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом доцетаксел показаний для лікування хворих з метастазуючою аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Протипоказання

Доцетаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм3; хворим з вираженим порушенням функції печінки. Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.

Способи застосування

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом лікаря, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії. Рекомендовані дози При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати Г-КСФ. При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, повинен включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Доцетаксел вводять інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні. Рак молочної залози. Для ад'ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»). Для лікування пацієнток із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2). У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу. У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м2 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну. Недрібноклітинний рак легень. При лікуванні пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м2 протягом 30-60 хвилин. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м2. Рак простати. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг 2 рази на добу перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»). Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу). Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»). Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях TAX323 і TAX324 у складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики. Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX323). Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин. Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію. Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX324). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин. Негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію. Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу». Корекція дози під час лікування. Загальні принципи. Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ?1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом розвивається фебрильна нейтропенія або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75 мг/м2 і/або із 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити. Ад'ювантна терапія раку молочної залози. Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит III або IV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м?. У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід у наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені у Загальній характеристиці лікарського засобу цисплатину. У комбінації з капецитабіном. Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну. - Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються до того часу, коли потрібно проводити наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів. - Пацієнтам, у яких у будь-який час у процесі циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2. - У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити. Особливості корекції дози трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу. У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату зменшують із 60 до 45 мг/м2. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм3, тромбоцитів - до рівня >100000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу Таблиця 1 Прояви токсичності Корекція доз Діарея ІІІ ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %. Діарея ІV ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити терапію. Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок III ступеня тяжкості Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %. Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок IV ступеня тяжкості Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %. Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу». В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (у тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, із 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії. Особливі групи пацієнтів. Пацієнти із порушеннями функції печінки. Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів із підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно, а також лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби. У базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає. Пацієнти літнього віку. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну). Діти. Доцетаксел-Віста не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих. Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані. Безпека та ефективність препарату доцетаксел для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років дотепер не встановлені. Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. Було показано, що доцетаксел має ембріотоксичну і фетотоксичну дію у кроликів та пацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно до інших цитотоксичних препаратів доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому доцетаксел не можна призначати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які застосовують доцетаксел, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікаря. Доцетаксел є ліпофільною речовиною, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят слід припинити годування груддю під час лікування доцетакселом.

Побічні дії

Найчастіші побічні реакції препарату доцетаксел: нейтропенія (оборотна і некумулятивна; найменше число клітин спостерігається в середньому на 7-й день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто < 500 клітин /м3, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, пронос і астенія. Тяжкість побічних реакцій препарату доцетаксел може посилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Побічні реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні його в комбінації з трастузумабом, розвивалися у ? 10 %. Порівняно з монотерапією при призначенні доцетакселу в комбінації з трастузумабом більш часто відзначалися тяжкі побічні реакції (40 % порівняно з 31 %) і реакції 4-го ступеня (34 % порівняно з 23 %). Що стосується комбінації з капецитабіном, то найчастіші реакції, пов'язані з лікуванням (? 5 %), були зареєстровані під час дослідження III фази у хворих на рак молочної залози, які не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну). Побічні явища, які найчастіше спостерігалися при застосуванні доцетакселу. Ураження нервової системи Розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій потребує зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю. Ураження шкіри та підшкірної клітковини Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з'являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом. Загальні порушення та місцеві реакції Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату. Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше - плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості. Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми. Монотерапія препаратом доцетаксел у дозі 100 мг/м? Класи систем органів відповідно до MedDRA [Медичний словник нормативно-правової діяльності] Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %; у тому числі сепсис і пневмонія, летальні - у 1,7 % випадків) Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8.9 %); фебрильна нейтропенія Тромбоцитопенія (G4: 0,2 %) Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгевзія (тяжка: 0,07 %) Ураження серця Аритмія (G3/4: 0,7%) Серцева недостатність Ураження судин Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Задишка (тяжка: 2,7 %) Ураження травної системи Стоматит (G3/4: 5,3 %); діарея (G3/4: 4 %); нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %) Запори (тяжкі: 0,2%); біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3%) Езофагіт (тяжкий: 0,4%) Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 1,4%) Артралгія Загальні порушення та місцеві реакції Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5%); астенія (тяжка: 11,2%); біль Місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4%) Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (<3 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<2 %) Ураження крові та лімфатичної системи Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня. Ураження нервової системи Є дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців. Ураження шкіри та підшкірної клітковини Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21 доби. Загальні порушення та місцеві реакції Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів затримувався у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза - 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії. Монотерапія препаратом доцетаксел у дозі 75 мг/м? Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія (G4: 1,7 %) Фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %) Ураження серця Аритмія (тяжких не було) Ураження судин Артеріальна гіпотензія Ураження травної системи Нудота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %) Запори Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0,8 %) Ураження нігтів (тяжкі: 0,8%) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль Результати досліджень G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (<2 %) Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з доксорубіцином Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 91,7%); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %) Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%) Ураження серця Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було) Ураження судин Артеріальна гіпотензія Ураження травної системи Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8%); діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5%); запори Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 8,1%); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2%); біль Місцеві реакції після введення препарату Результати досліджень G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (<2,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5 %) G3/4 підвищений рівень АСТ (<1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1 %) Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з цисплатином Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Ураження серця Аритмії (G3/4: 0,7%) Серцева недостатність Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 51,5 %); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцито-пенія (G4: 0,5 %) Фебрильна нейтропенія Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2%) Ураження травної системи Нудота (G3/4: 9,6%); блювання (G3/4: 7,6%); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2%) Запор Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ушкодження нігтів (тяжкі 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка 0,5 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція (G3/4: 5,7%) Ураження судин Гіпотонія (G3/4: 0,7 %) Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка 9,9%); затримка рідини (тяжка 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2%) Інфузійні реакції; біль Ураження імунної системи Гіперчутливість (G3/4: 2,5 %) Результати досліджень G3/4 збільшення білірубіну в крові (2,1 %); G3/4 збільшення AЛТ (1,3 %) G3/4 збільшення АСТ (0,5 %); G3/4 збільшення в крові лужної фосфатази (0,3 %) Доцетаксел у дозі 100 мг/м? у комбінації з трастузумабом Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія Розлади з боку психіки Безсоння Ураження нервової системи Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія Ураження органів зору Лакримація; кон'юнктивіт Ураження серця Серцева недостатність Ураження судин Лімфоедема Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея Ураження травної системи Нудота; діарея; блювання; запори; стоматит; диспепсія; біль у животі Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; кістковий біль; біль у спині Загальні порушення та місцеві реакції Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб Летаргія Результати досліджень Збільшення маси тіла Ураження крові та лімфатичної системи Дуже часті. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня vs 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія згідно з існуючими даними виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 74 % - ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 vs 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом). Ураження серця Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів під час попередніх курсів лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, тоді як у групі, в якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів. Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з капецитабіном Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: <1 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10 %) Тромбоцитопенія (G3/4: 3 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту Зневоднення (G3/4: 2 %) Ураження нервової системи Дисгевзія (G3/4: <1 %); парестезія (G3/4: <1 %) Запаморочення; головний біль (G3/4: <1 %); периферична нейропатія Ураження органів зору Лакримація Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %) Задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носові кровотечі (G3/4: <1%) Ураження травної системи Стоматит (G3/4: 18 %); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія Біль у верхніх відділах живота; сухість у роті Ураження шкіри та підшкірної клітковини Долонно-підошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2 %) Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: <1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %) Біль у кінцівках (G3/4: <1%); біль у спині (G3/4: 1 %) Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5%); периферичні набряки (G3/4: 1 %) Летаргія; біль Результати досліджень Збільшення маси тіла; G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (9 %) Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з преднізоном або преднізолоном Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6%); фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6 %) Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %) Ураження органів зору Лакримація (G3/4: 0,6 %) Ураження серця Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3 %) Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Носові кровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %) Ураження травної системи Нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9%); блювання (G3/4: 1,2 %) Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжких не було) Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %) Загальні порушення та місцеві реакції Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %) Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,2 %); нейтропенічні інфекції. Випадків смерті від сепсису не було. Ураження крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 4,3 %); нейтропенія (G3/4: 65,5 %); тромбоцитопенія (G3/4: 2 %); фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,1 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 2,2%) Ураження нервової системи Дисгевзія (G3/4: 0,7%); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0%) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %); нейрокортикальні розлади (G3/4: 0,3%); мозочкові розлади (G3/4: 0,1 %) Синкопе (G3/4: 0 %) Ураження органів зору Лакримація (G3/4: 0,1%); кон'юнктивіт (G3/4: 0,3 %) Ураження серця Аритмія (G3/4: 0,1%); застійна серцева недостатність Ураження судин Вазодилатація (G3/4: 0,9 %) Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %) Флебіт (G3/4: 0 %); лімфоедема (G3/4: 0%) Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Кашель (G3/4: 0 %) Ураження травної системи Нудота (G3/4: 5,1 %); стоматит (G3/4: 7,1%); блювання (G3/4: 4,3%); діарея (G3/4: 3,2 %); запори (G3/4: 0,4 %) Біль у животі (G3/4: 0,5 %) Коліти/ентерити/ перфорація товстої кишки Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,8%); артралгія (G3/4: 0,4%) Ураження репродуктивної системи та молочних залоз Аменорея Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 11 %); гарячка (G3/4: 1,2%); периферичні набряки (G3/4: 0,4 %) Результати досліджень Збільшення або зменшення маси тіла (G3/4: 0,3 %) Ураження нервової системи Із 73 пацієнтів, у яких до кінця курсу хіміотерапії розвинулася периферична сенсорна нейропатія, у 9 пацієнтів ця патологія тривала в середньому протягом 55 місяців періоду подальшого спостереження. Ураження серця Також повідомлялося про розвиток застійної серцевої недостатності (2,3 % випадків, ця патологія тривала в середньому протягом 70 місяців періоду подальшого спостереження). Від серцевої недостатності по одному пацієнту в кожній досліджуваній групі померли. Ураження шкіри та підшкірної клітковини Із 687 пацієнтів, у яких до кінця курсу хіміотерапії розвинулася алопеція, у 22 пацієнтів вона тривала в середньому протягом 55 місяців періоду подальшого спостереження. Ураження репродуктивної системи та молочних залоз Із 233 пацієнток, у яких до кінця курсу хіміотерапії розвинулася аменорея, у 133 пацієнток вона тривала в середньому протягом 55 місяців періоду подальшого спостереження. Загальні порушення та місцеві реакції Із 112 пацієнтів, у яких до кінця курсу хіміотерапії розвинулися периферійні набряки, у 18 пацієнтів вони тривали в середньому протягом 55 місяців періоду подальшого спостереження. Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 %) Ураження крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8%); фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 11,7 %) Ураження нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %) Запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %) Ураження органів зору Лакримація (G3/4: 0 %) Ураження органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 0%) Ураження серця Аритмія (G3/4: 1,0 %) Ураження травної системи Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); блювання (G3/4: 14,3 %) Запори (G3/4: 1,0 %); біль у животі (G3/4: 1,0 %); езофагіт/ дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,7 %) Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0 %) Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,7%); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0%) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 19,0 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/ небезпечна для життя: 1 %) Ураження крові та лімфатичної системи Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактику за допомогою Г-КСФ не проводили. Доцетаксел у дозі 75 мг/м? у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї § Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323) Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %); нейтропенічні інфекції Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, зумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2 %) Фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6%) Ураження нервової системи Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %) Запаморочення Ураження органів зору Лакримація; кон'юнктивіт Ураження органів слуху та рівноваги Погіршення слуху Ураження серця Ішемія міокарда (G3/4:1,7 %) Аритмія (G3/4: 0,6%) Ураження судин Ураження вен (G3/4: 0,6 %) Ураження травної системи Нудота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4%); діарея (G3/4: 2,9 %); блювання (G3/4: 0,6%) Запори; езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,6%); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6%) Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 10,9%) Висипання зі свербежем; підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %) Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,6 %) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 3,4%); гарячка (G3/4: 0,6 %); затримка рідини в організмі; набряки Результати досліджень Збільшення маси тіла • Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324) Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часті побічні явища Часті побічні явища Нечасті побічні явища Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,6 %) Нейтропенічні інфекції Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Біль, зумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %) Ураження крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4,0 %); фебрильна нейтропенія Ураження імунної системи Реакції гіперчутливості Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 12,0%) Ураження нервової системи Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %) Запаморочення (G3/4: 2,0 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %) Ураження органів зору Лакримація Кон'юнктивіт Ураження органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %) Ураження серця Аритмія (G3/4: 2,0%) Ішемія міокарда Ураження судин Ураження вен Ураження травної системи Нудота (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G3/4: 8,4%); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 12,0 %); запори (G3/4: 0,4 %) Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %) Ураження шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4,0%); висипання зі свербежем Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,4%) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 4,0%); гарячка (G3/4: 3,6 %); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2%); набряки (G3/4: 1,2 %) Результати досліджень Зменшення маси тіла Збільшення маси тіла Дані постмаркетингового спостереження Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи) Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому. Ураження крові та лімфатичної системи Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю. Ураження імунної системи Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних. Ураження нервової системи Призначення доцетакселу зумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату. Ураження органів зору Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалася як наслідок обструкції слізної протоки та зумовлювала посилену сльозотечу. Ураження органів слуху та рівноваги Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху. Ураження серця Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда. Ураження судин Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень. Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиціальної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, які отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту. Ураження травної системи Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику. Гепатобіліарні ураження Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії). Ураження шкіри та підшкірної клітковини Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли зумовлювати супутні фактори. Були також повідомлення про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Загальні порушення та місцеві реакції Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії). Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Клінічних досліджень взаємодії доцетакселу з іншими препаратами не проводили. Дослідження in vitro показали, що біотрансформація доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні з препаратами, які пригнічують цитохром Р450-3A або метаболізуються під впливом цього ферменту, такими як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв'язку з цим потрібно бути обережними при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії. Доцетаксел добре (> 95 %) зв'язується з білками плазми. Хоча можливу взаємодію доцетакселу in vivo з одночасно призначеними препаратами формально не досліджували, взаємодії in vitro з препаратами, які добре зв'язуються з протеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативного впливу на зв'язування доцетакселу з протеїнами. Крім того, дексаметазон не впливав на зв'язування з протеїнами доцетакселу. Доцетаксел не впливав на зв'язування дигітоксину. Кліренс доцетакселу в комбінації з цисплатином або карбоплатином не відрізнявся від такого при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що застосовується протягом короткого курсу після інфузії доцетакселу, не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у монотерапії.

Передозування

Відомо декілька випадків передозування доцетакселу. У разі передозування слід госпіталізувати хворого в спеціалізоване відділення і ретельно контролювати його життєво важливі функції. Слід якомога швидше призначити пацієнту Г-КСФ, а також необхідне симптоматичне лікування. Антидот доцетакселу невідомий. Основні очікувані явища передозування - пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія та запалення слизових оболонок. При передозуванні можливе посилення побічних реакцій.

Особливі умови зберігання

Термін придатності 2 роки. Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці. Один флакон призначений для одноразового використання та повинен бути використаний відразу після відкриття. У разі, якщо він не використаний негайно, подальше використання є відповідальністю користувача. Категорія відпуску.За рецептом.

Синоніми

< p>ДОЦЕТАКСЕЛ, ВІЗДОК,ДОЦЕТ,ДОЦЕТ-ЗДОРОВ'Я,ДОЦЕТАКС,ДОЦЕТАКСЕЛ,ДОЦЕТАКСЕЛ "Ебеве", ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА,ДОЦЕТАКТИН,ДОЦЕТЕРА,ОНКОДОЦЕЛ,ТАКСОЛЕК,ТАКСОТЕР®, ТАУТАКС< / p>